级流行病学硕士朱以敏
摘要
疾病暴发一旦确立，则意味着疾病（及其病因或疑似暴露）已经发生。暴发是疾病流行强度指标之一，虽然其本身不具备设计要素，但暴发调查可有多种设计选择。本文采用单次戊型肝炎暴发案例，调查并获得学生们对其设计类型判断的三个答案：横断面设计，病例对照设计和历史队列设计。借助因果思维和因果图，本文发现该案例并不满足或符合上述设计，即只有暴发确立型病例是已知的、可被测量两次；调查实施前暴露是未知的，暴露与结局间可混合存在着两种纵向测量时序。基于调查人群的代表性、暴发确立型病例的两次识别特征，可以将此案例视为横断面队列设计，即在假设的历史人群基础上对当前人群进行的横断面研究。对结局（和暴露）已然发生的情形，因果推断的准确性取决于其历史重建的正确性，应加强对这类基于历史重建的研究设计类型的认识。
关键词
暴发调查；因果思维；因果图；历史重建；
因果推断；研究设计
01概述
summary
疾病的暴发是由于外来致病因子对局限范围内人群的作用，导致短时间引发疾病频率超过散发水平的现象。暴发调查是公共卫生部门和流行病学实践的基本内容之一，主要目的在于确定暴发的原因以快速实施控制措施;此外，也有识别所有病例以实现及时诊治、追踪可疑携带者等目的。暴发调查本质上为一果多因，类似于全暴露流行病学（Exposure-wideepidemiology）[1]，为认识疾病规律、发展研究设计等提供重要来源[1,2]。
暴发调查的理念已有悠久的历史，如年JohnSnow对伦敦宽街水泵与霍乱流行之间的关系研究，流行病学科正是在与疾病（包括暴发）的斗争过程中形成的。年，Ramsey以猩红热暴发患者为病例，以散发病例合并患者的健康邻居为对照，从而揭开了密歇根州弗林特猩红热暴发的原因---污染的冰淇淋[3]，由此诞生了病例对照研究[4,5]。暴发调查指南系韦德·汉普顿·弗罗斯特（WadeHamptonFrost，-）于年制定；虽然流行病学调查设计不断发展，如队列研究[6]、病例-队列研究[7]、病例交叉研究[8]、病例-病例研究[9-11]等逐渐用于暴发调查，但总体进展有限。因暴发的特殊性，选择快速和有效的设计方法是暴发调查的关键[1]。
02对暴发调查设计类型的认识现状：以戊型肝炎暴发为例
example
年笔者采用以下实例，针对已学习流行病学0.5~10年、涉及12个本科院校的本科生、在读或已毕业的硕士生和在读博士生共15名（3男，12女）进行调查。
“年，我国某部委机关发生了一起戊型肝炎（以下简称为戊肝）暴发。卫生部门对该机关的所有人员进行了问卷调查，采集血液并进行戊肝IgM抗体检测，以期分析本次暴发的原因。请问：这是什么研究设计？为什么？”
笔者非常吃惊地发现，被调查者竟然有以下不同的答案：除了1名认为是历史性队列研究（HistoricCohortStudy,HCS），各有5名分别认为是病例对照研究（CaseControlStudy,CCS）和横断面研究（CrossSectionalStudy,CSS），另有4名认为既是CCS又是CSS（图1）。较早学习流行病学者倾向于选择CCS，而较晚者倾向于选择CSS。
注：CSS---横断面研究，CCS---病例对照研究，HCS---历史性队列研究；图中数字代表对应设计的答案数量
图名学生对戊肝暴发案例设计类型的答案
在此案例中，一定存在着某种含戊肝病毒的感染储主，在过去某一尚不明确的时间被引入此人群，导致戊肝病例的发生和暴发。因学生们针对该案例有多个设计类型的答案，因此，暂时将这案例中尚无法明确的设计类型，命名为U设计。以下按照不同设计类型，分别阐述学生的选择理由及其可能的问题。
2.1.病例对照研究
选择CCS的理由主要为：先知道“果”，再调查“因”，具有“由果及因”的特征；研究人群包含病例组和对照组，同时收集两组资料进行比较分析，寻找暴发的原因，符合病例对照研究的逻辑。以下对这种认识具体分析如下：
（1）“果”真的先知道吗？U设计实施前，暴发的确立是基于已知诊断的病例，通常为有症状患者，且短时间出现于同一单位，可将其命名为暴发确立型病例（CasesforOutbreakConfirmation，COC）。然而，本案例中U设计实施后，我们才可能对研究人群进行“果”的分类，即通过人群调查并检测HEV-IgM而获知，其中HEV-IgM阳性者为非暴发确立型病例（CasesNotforOutbreakConfirmation，CNOC，即病例的诊断与暴发的确立无关），并与上述COC共同构成了病例人群；余下的HEV-IgM阴性者，即非病例。因此，这种认识混淆了获知暴发（仅基于COC）与获知结局（基于调查人群）的概念。
（2）“由果及因”的特征具备吗？U设计实施时，人群为横断面，这明确了纳入研究的所有个体。可疑因素和结局的调查看上去“近乎同时”，然而不同变量的测量时序取决于其参与各项检测的顺序；如可先进行问卷调查，再抽血检测；或采取相反步骤[12]。通常HEV-IgM检测要等血液凝固或离心后，分离出血清才能进行。因此，若问卷调查和采血在短期内同时进行，获知结局通常在调查的可疑因素之后，这是测量上的“由因及果”。当然，如果采取先采血检测HEV-IgM，再进行问卷调查，便是测量上的“由果及因”。
（3）两组人群暴露调查是同时进行的吗？实践中，这种做法无法实现；即使是两个调查员各对两组人群中的个体同时调查，暴露的调查也不可能同时。这种“同时性”仅仅表现为调查在大致较短的一个时间段内完成[12]。在未知人群戊肝结局的情形下，暴露与结局的调查应假设相互独立（已另文阐述）。对已知结局如COC的再次调查，表现为测量上的“由果及因”（因结局已知，通常不再进行诊断）。
由此可见，U设计实施前，暴发的原因尚不清楚，人群中多数个体的结局（如非戊肝患者）也不清楚，从而限制了对照的选择。因此，这与通常认识的经典型病例对照研究不同；学生们将本案例认定为这种设计，显得依据不足。
2.2.横断面研究
选择CSS的理由主要为：“因”和“果”几乎同时测量，不分时间先后，反映某一特定时间内个体的暴露与疾病患病情况，可能识别所有患者以进行诊治、隔离等。对这种认识具体分析如下：
（1）“因”和“果”是同时进行测量的吗？横断面是针对人群而言，类似于“快照”，此时拟调查的人群被确定，人群真实的属性（暴露、结局和协变量）需假设其取值不随时间而改变。具体进行调查的时候，理由与2.1（3）类似[12]。就本案例而言，通常HEV-IgM的确定在可疑因素的调查之后，具备了测量上的“因先果后”的时序特征。由此看来，与“时点”相比，“特定时间内”概念要合理，反映了在这一特定时间范围内测量变量间互不干扰的特征。
（2）测量只有一次吗？COC可有两次测量机会：首次发生于暴发确立之前，对COC的调查；第二次发生于暴发结束之后，可能对其进行的再次调查和检测（或可称之为U设计中COC的“随访”）。
2.3.历史性队列研究
选择HCS的理由主要为：研究开始时结局已经出现，无法进行前瞻性观察。虽然对研究人群进行了回顾性调查，但具备了“由因及果”的调查顺序。
U设计实施后，人群经检测后其结局分为HEV-IgM阴性和阳性，可疑因素经调查后自然形成暴露组和非暴露组。同2.2（1），可疑因素与结局存在着“由因及果”的测量时序。该机关能捕获的人群范围小而相对稳定，基本上以该机关的职工为主。对照不选择外单位的人群，因为该机关外的人群范围不易准确界定。
此外，亦有认为U设计既是横断面设计，又是病例对照设计，虽然这两种设计有时候不易区分[13,14]，然而在同一研究中同时出现两种设计，则不太可能是正确的。
03戊型肝炎爆发案例的分析
analysis
戊肝是由戊型肝炎病毒引起的、经粪口途径传播、以人畜共患为特征的一种急性肝炎[15-18]。我国集体单位的戊肝暴发通常以单次暴露、食源性原因、单峰流行、基因IV型戊肝病毒多见[19-21]。戊肝隐性感染比例较高，亚临床型不易发现，二代病例罕见。潜伏期2～10周，大多数患者HEV-IgM持续时间为六个月[16,22]。
一般来说，暴发的研究设计需在具体实施之前确定。与设计有关的该机关的人群可有两种：暴发前的人群和U设计调查人群，前者系感染储主引入致使本次戊肝暴发的自然人群。U设计调查人群是否与暴发前的人群一致呢？在相对短（暴发确立后，调查实施如能在戊肝的病程内进行调查）的时间内，与本次暴发有关的该机关人群应可视为稳态人群。本案例中，除了COC外，暴露和（大部分）结局均未测量。
假定本案例为戊肝单次暴发，整个暴发的过程已然确立。本研究拟从因果思维出发，结合因果图，试图阐释学生们对该案例进行设计类型选择时出现问题的原因。假定A0和Y1分别代表着暴露和戊肝的发生。本案例中，人群经历了两个测量时机：
（1）U设计实施前暴发确立型病例的测量：戊肝暴发已确立，说明该机关短时期内出现已诊断的COC（Y1*=1，图2）较多，为病例系列设计。这些信息为U设计奠定基础。除了这些已识别的COC外，其他人员发生戊肝的情况未知（未测量），但可假定其由CNOC（临床型和亚临床型，Y1*=2）和非戊肝（Y1*=0，图2）的个体们组成。因此，已发生戊肝者（Y1）更可能被判断为COC，即Y1→Y1*。
（2）U设计：对该机关人员采用“普查”的方式进行可疑因素的调查并进行采血检测HEV-IgM（研究起点），以明确其戊肝发生状况（Y2+△t*，1=发生，HEV-IgM阳性；0=未发生，HEV-IgM阴性；△t代表着A2*和Y2+△t*间测量的时间差，此处△t0）。因HEV-IgM持续时间多数可达6个月[16]，若能在此期限内进行调查，可认为COC、CNOC（临床型和亚临床型）将被确定为戊肝，而非戊肝者将出现阴性的HEV-IgM（假定测量误差可忽略或是无差别错分的），因此Y1→Y2。实践中，Y2+△t*=1将由Y1*=1者（COC被默认为戊肝病例而不管其HEV-IgM是否再次检出）和Y1*=0且Y2+△t*=1者组成，而Y2+△t*=0将由余下的人群组成。本文忽略上述这种细微的差别。至此，本案例对人群结局分类的两个测量时机均已完成，第一时机只针对COC进行，第二时机通常对整个人群进行，也可能只针对排除COC以外的调查人群进行；而可疑因素的测量及分类通常只有一次。
对可疑原因和结局的调查所涉及的人群及其属性的理论值而言是横断面的，然而不同变量的测量则取决于其在调查表或HEV-IgM检测的顺序。本案例U设计实施中，血液HEV-IgM的检测在调查之后。因此，获知结局在调查的可疑因素之后。当然，也可以先采血并检测HEV-IgM，然后再去补问卷调查，这种情况下是测量上的“由果及因”。因此，本案例中暴露---结局间的测量顺序并不重要。
注：A0和Y1分别代表暴露和戊肝的发生，Y2代表研究起点时戊肝感染情况，Y1*和Y2+△t*分别代表对Y1和Y2的测量，△t代表A2*和Y2+△t*间测量的时间差，可为负值和正值，但不可能为零。↓分别代表暴发确立的时间和研究起点
图2戊肝暴发及其测量过程
综上可见，本案例中戊肝暴发已然发生，其确立额外地增加了Y1→Y1*结构（图2），是U设计的基础。在人群及其属性（暴露、结局、协变量）的调查中，COC可能经历两个测量时机：在U设计前的识别及其在U设计中的再测量；而暴露则通常只经历一个测量时机。U设计实施前，COC优先被诊断和识别，暴露和其余人群的结局未知，这需要实施U设计后，方才知道。这不符合传统累积型病例对照设计的特征。本案例在测量前仅获知部分结局，而大部分结局和暴露信息均未知，这不符合历史性队列设计特征。COC存在着两次测量时机的可能，这与传统的单次横断面研究并不完全符合。
就本案例而言，引入含戊肝病毒的感染储主所影响的人群（历史人群）是横断面的，即在相对短的时间内致病因子的作用已成历史、或不为我们所知（可通过调查予以弥补）的个体们所组成的人群。该单位所能覆盖的人群范围，在暴发发生前后，相对而言其流动性较小而保持稳态，因此，U设计实际调查的人群对上述历史人群具有较好的代表性。部分结局的一次或再次诊断与测量是队列人群调查的特征。因此，可认为本案例的U设计为横断面队列研究[23]，即在一个假设的历史人群基础上进行当前人群的横断面研究。在当前对横断面队列设计的认识尚不充分的情形下，本案例被认定为历史性队列设计或不典型的横断面研究，或是一个合理的回答。
04讨论
Discussion
本研究发现：对暴发调查的设计类型或其要素的认识上，学生们存在着相当高比例的误解；围绕这种误解，本文采用因果思维结合因果图对其进行分析，认为该案例符合横断面队列设计。
研究设计是对研究的全过程中重要元素预先进行的一种计划，这无不是建立在既往认识或当前已掌握的信息基础上进行的。与散发一样，暴发是流行强度的测量指标，其本身并不具备设计类型的属性或要素；围绕暴发的特征，可依据不同的研究目的而采取不同的设计类型[5-11,24]。
本文对已然发生的戊肝暴发案例进行分析：除了暴发的确立应具备的特征，如局限于一个单位、短期出现较多同样病例外，其他作为U设计的基础有：（1）仅有部分用于判断暴发的COC是已知的，而其余个体的结局未知，尚需HEV-IgM检测后方能正确区分病例和非病例，这限制了病例对照设计的选择；（2）被调查的人群的确是横断面的，通常横断面设计中人群中的结局并不清楚；而本案例的COC已经知悉，并且最终的结局分类判定有时需结合这些信息和U设计实施后的结果进行综合判断，这种做法在传统的单次横断面设计中较为罕见；（3）除了COC可能通过病例调查获取部分可疑因素信息外，暴露、协变量信息几乎完全未知；仅有COC结局是已知的，这限制了历史性队列设计的选择。虽然，也有学者认为[13,14,25,26]，这种设计不需要已知暴露和/或结局的信息，可重新对这些信息进行历史重建。当然，U设计实施后，上述不全的信息均可得以迅速补齐。这种信息的补齐对上述受限的研究设计提供了全新的满足条件；至此，暴露和结局间关系的信息都具备了。由此不难理解，除了一位学生选择历史性队列外，为什么其余学生们在横断面设计和病例对照设计二者中，或二选一或均选。
此外，学生们一个突出的问题是：不能正确区分变量间的因果时序和测量时序，前者是唯一和单向的，而后者是非唯一和多向的[27]。在对测量时序的认识上，被调查的人群是横断面的，指的是人群中的个体们在U设计实施前已明确[28]，而其属性需经过测量方可知道；对不同结局或暴露人群中个体间同一变量或同一个体内不同变量间的调查是“同时性的”，则在实践中罕见能够得以实现；由此可推出“因”与“果”被调查的同时性是不存在的或不易实现，变量间测量时序几乎毫无例外地表现为纵向时序[12]。
综上，暴发的确立意味着结局（和暴露）已经发生。类似于历史重建或“考古”，这类调查研究的关键是能否准确地对暴露、结局进行准确的测量以揭示两者之间的关系。本文从人群疾病自然发生发展规律出发，结合因果思维，并以因果图简洁地展示了暴发的发生及其测量过程，指出该戊肝暴发案例为横断面队列设计。这种分析思路有助于澄清本案例中对暴发调查设计类型的误解。应加强对这类基于历史重建的研究设计类型的正确认识。本文的局限性是，对案例进行调查的学生数太少，并且存在着选择性。
05致谢
Acknowledgements
本文对厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心张军教授、所有参与该案例并进行答复的学生们表示感谢！
参考文献
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