原文发表于:临床药物治疗杂志,,15(2):91-92
1NAFLD：我国发达地区的常见病
非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis,NASH)，是非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)中较严重的一种病理类型。其病理学改变表现为肝细胞大泡性脂肪变性,小叶内炎症伴点状坏死,肝细胞气球样变等。NASH的持续存在已成为肝硬化甚至肝癌的重要因素之一，15-20%的NASH患者在10-20年内可进展为肝硬化，最终导致肝衰竭和肝癌。NASH目前被广泛认为是代谢综合征的肝脏表现，常见于肥胖、2型糖尿病、高脂血症和高血压等代谢综合征患者。在美国，接近万成年人可进展为NASH，其中约60万进展为NASH相关肝硬化。随着糖尿病和肥胖症的全球流行，NAFLD同样已成为我国发达地区和富裕阶层的常见病。
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NASH:尚无有效疗法
目前，尚无针对NASH的有效疗法，治疗目的是延缓NASH进展至肝硬化及终末期肝病。NASH干预手段包括饮食控制及适量运动，同时可辅以吡格列酮等药物。NASH已成为丙肝之后的一个重要增长点，很多企业进入这个领域。有针对众多靶标的NASH治疗药物在开展广泛的临床研究[1]。整体上看，这些药物的开发前景还存在具有较大的不确定性，仍需更多的临床验证。
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热点：3种进展最快的药物
有3种药物的进展最快，包括Intercept的法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸（OCA）和Genfit的PPARα/δ双重激动剂Elafibranor（GF-）、Galmed的脂代谢调节药物花生酸-胆酸偶合物Aramchol，正处于3期临床阶段。
OCA可能成为首个治疗NASH的药物，年FDA已批准其用于原发性胆汁性肝硬化（PBC）的治疗。在著名的FLINT二期实验中，服用OCA治疗(25mg，qd)72周，由肝纤维化无加重并且NAFLD活动度积分(NAS)下降≥2分所定义的主要组织学终点以及脂肪变、小叶炎症、气球样变、纤维化等次要组织学终点改善均优于安慰剂组（从基线水平开始变化，-1.7比-0.7;P0.），但清除脂肪蓄积没有达到统计显着。另一方面，仍需对其安全性进行评估，部分受试者出现瘙痒和低密度脂蛋白含量升高。OCA的III期临床将招募病人，设计有两个一级终点，包括肝纤维化至少改善一级同时脂肪蓄积没有恶化病人比例、脂肪蓄积被清除同时肝纤维化没有恶化病人比例。
而PPARα/δ双重激动剂Elafibranor则相反，耐受性良好，但有效性需III期临床验证。Elafibranor在II期临床中没达到临床终点，mg组和安慰剂组的非酒精性脂肪性肝病组织活动指数（NAS）没有显著性差异。但进一步分析发现，对中重度NASH患者（NAS≥4，Elafibranor组可显著降低肝纤维化阶段（应答者平均下降0.65+0.61；没有应答者平均增加0.10+0.98；P0.）。
紧随其后的是Galmed的脂代谢调节药物花生酸-胆酸偶合物Aramchol，目前正开展II/III期实验，用于治疗早期NASH。II期临床早期数据显示，Aramcholmg/天可显著减少肝脏脂肪，且在高剂量组（mg/天）受试者耐受性好，无明显不良反应。
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