该指南是日本肝病学会肝炎管理指南起草委员会（DraftingCommitteeforHepatitisManagementGuidelines,theJapanSocietyofHepatology）最新制订的关于基因1型及2型丙型肝炎病毒（HCV）感染管理的推荐意见。
1丙型肝炎治疗的目标
（1）丙型肝炎治疗的目标是改善因持续HCV感染所致慢性肝病的长期预后——尤其是预防肝癌的形成以及肝病相关的死亡。为达到此目标，应进行抗病毒治疗以清除HCV。
（2）即便干扰素（IFN）治疗后获HCVRNA清除，也不能完全预防肝癌的形成。
（3）目前尚不清楚使用无IFN的直接抗病毒药（DAAs）治疗清除HCV，其预防肝癌是否与使用IFN有同等的效果。
（4）即便HCV清除后，仍需对肝癌的形成进行随访以改善长期预后。中老年及晚期纤维化患者是肝癌的高危人群，尤需密切监测。
2丙型肝炎抗病毒治疗的入选标准
（5）除了失代偿期肝硬化的所有丙型肝炎患者，均应抗病毒治疗。其中，丙氨酸转氨酶水平升高（ALT30U/L）及血小板下降（PLT,/ul）者，更应抗病毒治疗。
（6）因合并肝病以外的其他疾病导致预后不佳的患者，不应接受抗病毒治疗。
（7）当决定是否抗病毒时，应考虑到ALT30U/L及PLT≥,/ul的患者，其发生肝癌的风险较低。然而，中老年患者即便ALT30U/L及PLT≥,/ul，其肝癌发生率并不低。
3治疗丙型肝炎的基本方案
（8）肝癌高危的丙肝患者（中老年及晚期纤维化），一旦评价能够耐受，应尽早开始抗病毒治疗。
（9）肝癌低危的丙肝患者（非中老年或晚期纤维化），决定抗病毒治疗时应考虑疗效、不良反应以及发生癌症的风险。
（10）如果未获病毒的清除，应给予保肝治疗以防止肝损伤的进展及癌症的形成。可选择长期使用小剂量聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）控制肝脏炎症。如果这种治疗未能获得足够的疗效，并疑有铁过载，可给予放血治疗或联合放血治疗。
4获得持续病毒应答（SVR）后仍需随访
（11）业已报道，干扰素（IFN）治疗获SVR后癌变的危险因素包括老年、男性、晚期纤维化、饮酒、脂肪肝、胰岛素抵抗，存在这些高危因素的患者即便已获显著疗效，也应持续筛查肝癌。
（12）在预防肝癌的发生方面，使用无IFN的DAA方案获得SVR与IFN治疗获SVR是否具有同等的效果，目前尚缺少证据。因此，接受无IFN的DAA治疗获SVR的患者需要更密切的筛查肝癌。强烈推荐对肝癌高危患者（中老年及晚期纤维化）进行密切随访。
5无干扰素的直接抗病毒药
5.1达卡他韦（DCV）/阿那匹韦（ASV）联合治疗
（13）应由知识面广及治疗病毒性肝病经验丰富的医师来决定患者是否适合DCV+ASV联合治疗。
（14）DCV+ASV联合治疗在日本的3期试验是针对IFN治疗无应答以及对IFN（+利巴韦林（ribavirin,RBV））不耐受/不适合的患者，研究人群接受24周治疗后的总SVR（SVR24）率为84.7%，无应答及IFN（+RBV）不耐受/不适合的患者SVR24率分别为80.5%和87.4%。
（15）疗效不受背景因素的影响（如IL28B基因型，年龄，性别，启动治疗时HCVRNA载量）。
（16）国外临床试验提示基因1a型疗效欠佳，SVR率为22.2%。
（17）日本的3期试验提示DCV+ASV联合治疗IFN不适合/不耐受或无应答的患者，分别有7.2%（16例）及5.4%（12例）患者出现3/4级AST或ALT升高，10例患者（4.5%）中止治疗。
（18）出现ALT升高的时间无固定的模式。
（19）启动治疗后的前12周每2周检测肝酶，之后每4周检测一次，如出现4级ALT升高应中止治疗；停药后，所有患者的ALT水平均有改善。
（20）尚无针对失代偿期肝硬化的临床试验，治疗这类患者的安全性尚未确定。因此，此类患者不应使用DCV+ASV联合治疗。
（21）NS3-4ADA/E/V耐药相关的变异（RAVs）提示对ASV（蛋白酶抑制剂）耐药；NS5AL31M/V及Y93HRAVs提示对DCV（NS5A抑制剂）耐药。
（22）日本针对IFN不适合、不耐受、无应答患者开展的3期试验，在启动治疗前采用直接测序法发现所研究的人群有3.7%存在L31M/V变异，14%存在Y93H变异。
（23）不适合或不耐受IFN（+RBV）的患者，治疗前无Y93HRAVs的SVR率为95.3%，存在Y93HRAVs的SVR率为47.6%。而IFN无应答的患者，治疗前无Y93HRAVs的SVR率为85.7%，存在Y93H变异者为33.3%；治疗前无L31M/V变异的患者SVR率为85.0%，存在L31M/V变异者为16.7%。
（24）针对初治及复发患者开展的3期试验，无任何Y93/L31RAV的患者在治疗12周获得SVR（即SVR12）率为98.1%；而存在一种或两种RAVs患者的SVR12为47.8%。
（25）存在多个NS5ARAVs的病毒以及对DCV/ASV均耐药的病毒表现为对两种药物联合治疗无应答。目前尚无明确有效治疗措施针对存在多位点耐药变异的病毒，所以至关重要的是避免出现这样的病毒。
5.2索非布韦（SOF）+RBV联合治疗
（26）SOF+RBV治疗基因2型无肝硬化/代偿期肝硬化患者12周获SVR率较高，日本的3期试验达95%～98%。
（27）疗效不受背景因素的影响（如肝硬化、IL28B基因型、年龄，性别、启动治疗时HCVRNA载量）。
（28）日本的3期试验未出现4级不良反应，无患者因不良反应而中止治疗。
（29）年龄≥65岁患者，贫血发生率为26.5%，血红蛋白水平下降-1.7g/dl。因此，此类患者应适当调整RBV的剂量。
（30）SOF禁用于严重肾功能不全（eGFR30ml/min/1.73m2）或肾衰竭需要透析的患者。
（31）尚无针对失代偿期肝硬化开展的临床试验，此类患者使用SOF的安全性尚未确定。因此，此类患者不应使用SOF治疗。
（32）由于SOF是一种P-糖蛋白的底物，当与利福布汀或鲁米那同用时应慎重，禁止与对P糖蛋白有诱导作用的利福平、卡马西平、苯妥英及圣约翰草同用。
（33）体外实验确认NS5BST变异提示对SOF耐药。
（34）日本或海外3期试验的临床样本分析提示，未获得SVR的患者中未检测到ST变异，表型分析也未发现对SOF耐药。
5.3SOF+雷迪帕韦（ledipasvir,LDV）复合制剂
（35）SOF+LDV联合治疗基因1型无肝硬化/代偿期肝硬化患者效果佳，日本的3期试验提示治疗12周的SVR率为%。
（36）疗效不受背景因素的影响（如肝硬化、IL28B基因型、年龄、启动治疗时HCVRNA载量）。
（37）日本的3期试验提示：1.2%联合RBV治疗的患者出现不良反应，包括死亡及因不良反应中止治疗，1.2%患者出现严重不良反应。然而，接受SOF+LDV复合制剂未联合使用RBV的受试者治疗12周，未出现因不良反应而中止治疗，也未出现严重不良反应。
（38）尚无针对失代偿期肝硬化开展的临床试验，此类患者使用SOF+LDV复合制剂的安全性尚未确定。因此，失代偿期肝硬化患者不应使用SOF+LDV复合制剂治疗。
（39）禁止与对P糖蛋白有诱导作用的利福平、卡马西平、苯妥英及圣约翰草同用。与利福布汀或鲁米那同用时应慎重。
（40）与抗酸药、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂同时使用时应慎重，因为这些药物可降低LDV的血药浓度。
（41）与地高辛、洛伐他汀或替诺福韦同时使用时应慎重，因为LDV对P糖蛋白及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的抑制作用可增加这些药物的血药浓度。
（42）有报道称使用SOF+LDV复合制剂与胺碘酮联用时可导致缓慢心律失常。因此，不推荐使用胺碘酮的患者接受SOF+LDV复合制剂治疗。
（43）体外实验证实NS5AY93H变异对LDV耐药。
（44）日本的3期临床试验，尽管治疗前存在Y93H的变异，无NS5A抑制剂使用史的许多患者也获得SVR。
（45）目前尚不清楚SOF+LDV在治疗DCV+ASV经治无应答且存在多个NS5ARAVs患者的效果。
5.4翁比他韦（Ombitasvir，OBV）+帕利瑞韦（Paritaprevir,PTV）+利托那韦（Ritonavir,r）复合制剂
（46）日本的3期试验提示OBV/PTV/r联合治疗基因1b型无肝硬化/代偿期肝硬化患者，治疗12周的SVR率为91～98%。
（47）疗效不受背景因素的影响（如肝硬化、IL28B基因型、年龄、基线HCVRNA载量、既往应用IFN治疗史）。
（48）日本的3期试验提示服用钙通道阻滞剂的患者出现水肿相关不良事件的发生率为26.2%，部分患者出现严重不良反应包括低血压、无尿、肺水肿。
（49）不推荐OBV/PTV/R复合制剂与钙通道阻滞剂同时使用。当无法避免同时使用时，钙通道阻滞剂应减量。
（50）尚无针对失代偿期肝硬化的临床试验，此类患者使用该方案治疗的安全性尚未明确。因此，失代偿期肝硬化患者不应使用OBV/PTV/r复合制剂治疗。
（51）Child-PughB级或C级的患者（即便处于代偿期）应禁用该复合制剂。
（52）OBV是P糖蛋白的底物。PTV是P糖蛋白、BCRP以及OATP1B1/1B3的底物及抑制剂。利托那韦是P糖蛋白的底物及抑制剂，对CRY3A4以及BCRP有抑制作用。
（53）OBV/PTV/r与以CYP3A、P-糖蛋白、BCRP以及OATP1B1/1B3为底物的药物同时使用可能会增加这些药物的血药浓度，因此需要调整剂量并密切观察。
（54）若基线出现NS5AY93RAVs，OBV/PTV/r复合制剂治疗12周的疗效下降。存在对两类药物均耐药的多位点NS3以及NS5ARAVs病毒的患者，OBV/PTV/r复合制剂治疗常常失败。
（55）为避免出现这些对两类药物均耐药的多位点RAVs病毒，推荐检测NS5ARAVs以确定无Y93变异。
无肝硬化患者的治疗策略6.1基因1型
6.1.1基础治疗方案
（56）基因1型首选SOF+LDV联合治疗（无严重肾损害），或OBV/PTV/r联合治疗（无NS5AY93RAVs）。
（57）无Y93/L31RAVs时，也可选DCV+ASV联合治疗。
（58）西咪匹韦（Simeprevir，SMV）+Peg-IFN+RBV联合治疗以及vaniprevir（VAN）+Peg-IFN+RBV联合治疗均适用以IFN为基础治疗的基因1型患者。
（59）如果不进行抗病毒治疗，且患者ALT水平异常，应给予保肝（甘草甜素（SNMC）,熊去氧胆酸（UDCA））和/或小剂量的Peg-IFN治疗。
（60）基因1型的治疗方案也适用于基因1+2型混合感染。
6.1.2初治患者的抗病毒治疗选择
（61）基因1型初治患者的首选方案：无论病毒载量高低，无肾损伤患者，使用SOF+LDV联合治疗，无NS5AY93RAVs的患者使用OBV/PTV/r联合治疗。
（62）无Y93/L31RAVs的患者，首选DCV+ASV联合治疗。
（63）基因1型高病毒载量患者，首选SMV/VAN+Peg-IFN+RBV，这两种治疗推荐用于IL28主要基因型患者。
（64）Peg-IFN单药治疗仅作为基因1型、低病毒载量以IFN为基础的治疗。
6.1.3再治疗的疗效预测
（65）Peg-IFN+RBV联合治疗无应答的患者，先前治疗的应答情况是判断IFN为基础再治疗疗效的最佳指标。
（66）无IFN的DAA联合再治疗的疗效与既往对IFN单药或IFN+RBV联合治疗的应答情况无关。一项临床试验提示SOF+LDV联合治疗经治患者的SVR率为%。
6.1.4经治患者的抗病毒治疗选择
（67）基因1型无肾损伤患者的再治疗首选SOF+LDV联合治疗或无Y93RAVs者选OBV/PTV/r联合治疗。
（68）无Y93/L31RAVs患者也可选DCV+ASV联合治疗。
（69）对于复发患者，可选用SMV+Peg-IFN+RBV联合治疗或VAN+Peg-IFN+RBV联合治疗。对无应答的患者，不推荐使用这两种方案。
（70）应明确SMV+Peg-IFN+RBV联合治疗或VAN+Peg-IFN+RBV联合治疗无应答容易诱发病毒NS3RAVs的风险。
（71）SMV+Peg-IFN+RBV联合治疗或VAN+Peg-IFN+RBV联合治疗可用于对IFN（Peg-IFN）单药治疗无应答的患者。
（72）SOF+LDV联合治疗无肾损伤的患者或OBV/PTV/r联合治疗无Y93RAVs的患者可推荐用于由于不良反应中止IFN（+RBV）治疗的患者。DCV+ASV可用于无Y93/L31RAVs的治疗。
（73）如果不进行抗病毒治疗，且患者的ALT水平异常，应给予保肝（SNMC,UDCA）和/或小剂量的Peg-IFN治疗。
6.1.5既往曾使用DAAs治疗患者的再治疗。既往曾使用IFN为基础且包含DAAs患者的再治疗。
（74）SOF+LDV联合治疗可推荐用于对SMV、VAN或特拉匹韦（telaprevir，TVR）+Peg-IFN+RBV三药联合治疗无应答患者的再治疗。
（75）D变异的病毒存在对SMV、VAN以及ASV和PTV的交叉耐药。
（76）由于SMV或VAN联合治疗无应答的患者很可能在治疗结束时存在D变异，故不推荐SMV或VAN联合治疗后使用DCV+ASV联合治疗或OBV/PTV/r联合再治疗。
（77）原则上不推荐在SMV联合治疗后使用VAN联合治疗，或在VAN联合治疗后使用SMV联合治疗。
（78）由于目前缺少证据，对TVR+Peg-IFN+RBV联合治疗无应答的患者，不推荐使用包含第二代蛋白酶抑制剂（SMV+Peg-IFN+RBV联合治疗，VAN联合治疗，DCV+ASV联合治疗，或OBV/PTV/r联合治疗）的抗病毒再治疗。
6.1.6使用无IFN的DAA再治疗
（79）DCV+ASV治疗无应答的患者，如已出现Y93/L31RAVs，再治疗难度较大。需要对此类患者进行综合评估，其治疗方案和计划应该由知识面广及治疗病毒性肝病经验丰富的肝脏专科医生或内科医生来制定。
（80）如果能用IFN，应给予IFN为基础的治疗，因为对已经出现的RAVs不会造成影响。如果不能使用IFN，那么需要进行详细的药物耐药评价，根据结果选择合适的治疗，以避免出现更加复杂的耐药变异。
6.2基因2型患者
6.2.1初治患者
（81）初治基因2型患者的首选方案是SOF+RBV联合治疗。
（82）基因2型、高病毒载量患者也可选Peg-IFN+RBV联合治疗，低病毒载量患者也可选Peg-IFN单药治疗。
（83）基因1+2型混合感染患者的治疗应与基因1型患者相同。
6.2.2再治疗
（84）SOF+RBV联合治疗是基因2型经治患者的首选方案。
（85）SOF+RBV联合治疗也可用于TVR+Peg-IFα-2b+RBV的经治患者。
（86）TVR+Peg-IFNα-2b+RBV联合治疗也可用于基因2型的复发患者。
6.2.3ALT水平正常患者的治疗
（87）抗病毒治疗可用于ALT正常的患者（ALT30U/L），方案与ALT升高者相同。PLT00/L的患者尤需积极治疗。
7肝硬化患者的治疗策略
7.1代偿期肝硬化的抗病毒治疗
（88）代偿期丙肝肝硬化患者，应予无IFN的DAA方案积极抗病毒治疗以预防肝癌和肝衰竭。
（89）肝硬化患者不应接受以IFN为基础包含TVR、SMV或VAN的治疗。
7.1.1Peg-IFN+RBV联合治疗
（90）代偿期丙肝肝硬化患者，Peg-IFNɑ-2b的标准剂量是1.0μg/kg/周，Peg-IFNɑ-2a的标准剂量是90μg/周。
（91）日本的临床试验提示代偿期丙肝肝硬化使用Peg-IFNɑ-2b1.0μg/kg/周+RBV治疗48周，基因1型、高病毒载量患者的SVR率为22%（69例患者中15例获SVR），其他患者的SVR率为79%（33例中26例获SVR），提示该方案对除基因1型、高病毒载量之外的患者更为有效。
（92）日本的临床试验提示代偿期丙肝肝硬化患者使用Peg-IFNɑ-2a90μg/周联合RBV治疗48周，基因1型患者的SVR率为21%（48例患者中10例获SVR），基因2型SVR率50%（12例中6例获SVR），提示该方案对基因2型患者更为有效。
7.1.2DCV+ASV联合治疗
（93）日本的3期试验提示DCV+ASV联合治疗IFN不适合/不耐受或无应答患者，代偿期肝硬化患者的SVR率为90.0%（22例患者中20例获SVR）。
（94）肝硬化患者和无肝硬化患者在疗效和安全性方面均无显著差异。
（95）医疗保险不覆盖DCV+ASV联合治疗失代偿期肝硬化患者，该方案治疗此类患者的安全性尚不明确。
（96）Child-Pug分级为B或C的患者禁用该方案。
7.1.3SOF+LDV联合治疗
（97）日本的3期试验提示，基因1型代偿期丙肝肝硬化患者接受SOF+LDV治疗12周的SVR率为%。
（98）代偿期肝硬化患者和无肝硬化患者在疗效和安全性方面均无显著差异。
（99）医疗保险不覆盖SOF+LDV联合治疗失代偿期肝硬化患者，该方案治疗此类患者的安全性尚未明确。因此，失代偿期肝硬化患者不应使用该方案。
7.1.4SOF+RBV联合治疗
（）日本的3期试验提示，SOF+RBV联合治疗基因2型代偿期丙肝肝硬化12周的SVR率为94%（17例患者中16例获SVR）。
（）代偿期肝硬化患者和其他患者在疗效和安全性方面无显著差异。
（）医疗保险不覆盖SOF+RBV联合治疗失代偿期肝硬化患者，该方案治疗此类患者的安全性尚未明确。
7.1.5OBV/PTV/r复合制剂
7.1.5.1基因1型代偿期肝硬化患者抗病毒治疗的选择
（）初治和经治基因1型代偿期肝硬化患者，推荐使用SOF+LDV联合治疗或OBV/PTV/r联合治疗。
（）严重肾损伤和透析的患者禁用SOF+LDV治疗。
（）基因1a型使用OBV/PTV/r联合治疗疗效欠佳。治疗前需确认不存在Y93RAVs。Child-Pugh分级为B或C的患者禁用该方案。
（）尽管DCV+ASV联合治疗可用于基因1b型无肝硬化的患者，在启动治疗前应检测Y93/L31RAVs，如果这些位点存在变异，则不应使用该方案。
（）如果不抗病毒治疗，且患者的ALT水平异常，应给予保肝治疗（SNMC，UDCA）。也可选用小剂量的Peg-IFN（IFN）治疗用于缓解肝炎。如不见效，应按停药标准中止治疗。
7.1.5.2基因2型代偿期肝硬化患者抗病毒治疗的选择
（）初治和经治的基因2型代偿期肝硬化患者首选SOF+RBV联合治疗。
（）如果抗病毒治疗未能清除病毒，或不适合抗病毒治疗，且患者的ALT水平异常，应给予保肝治疗（SNMC，UDCA）。也可选用小剂量的Peg-IFN（IFN）治疗用于缓解肝炎。如不见效，应按停药标准中止治疗。
7.2失代偿期肝硬化的抗病毒治疗
（）IFN治疗失代偿期丙肝肝硬化疗效欠佳。Child-PughC级患者尤其不能耐受IFN治疗，已发现可出现严重不良反应，包括血细胞下降和感染。
（）DCV+ASV联合治疗，SOF+LDV联合治疗，OBV/PTV/r联合治疗失代偿期肝硬化患者的安全性尚未明确，因此，这些治疗不应用于此类患者。
7.3血小板下降患者的治疗
（）血小板下降的患者，基因1型推荐使用SOF+LDV联合治疗（无严重肾损伤），OBV/PTV/r联合治疗（无Y93RAVs）和DCV+ASV联合治疗（无Y93/L31RAVs）。基因2型推荐使用SOF+RBV联合治疗（无严重肾损伤）。
赞赏
