随着HBsAg定量检测在临床上的运用，近年研究发现HBsAg水平不仅反映了双链共价闭合DNA的转录活性，而且可以预测疾病进展风险与慢性HBV感染患者的抗病毒治疗应答。现就HBsAg水平在HBV感染自然病程中的变化作一综述，并指出HBsAg水平的变化可能为慢性乙型肝炎的治疗提供一个新思路。
作者王 慰，戎 军，李立华，牛宏垚，郑欢伟,高恒波
医院医院
慢性乙型肝炎（CHB）的自然病程通常分为4个阶段：免疫耐受期、免疫清除期、低复制期和HBeAg阴性肝炎期，但不是每个患者都会经历这4个阶段，这4个阶段也并非总是依次出现。在HBV感染的不同阶段，HBsAg水平变化很大。本文就HBsAg动态变化与CHB进程的关系进行阐述，以更深刻的了解HBsAg。
HBsAg产生的病毒学基础HBV外膜蛋白是HBV颗粒的外膜组成部分，是决定病毒吸附至易感细胞受体的成分，编码包膜蛋白的基因分为前S1、前S2及S3个编码区，分别编码前S1蛋白、前S2蛋白及HBsAg。HBsAg是成熟HBV表面的糖基化包膜蛋白，血清中的HBsAg有Dane颗粒、小球形颗粒和管状颗粒3种类型。感染者血流中绝大多数为小球形颗粒，病毒活跃复制期同时有少数长短不一的管型颗粒。小球和管型颗粒是空缺的外膜，不含病毒核心。即使是病毒复制活跃的病例，这些亚病毒颗粒也远多于含病毒核心的Dane颗粒（～倍）。Dane颗粒中含有HBVDNA，而球形、管形颗粒不含DNA。HBsAg作为HBV感染的特异标志，是由S基因编码的蛋白。
HBsAg定量检测方法目前在临床上普遍用于检测HBsAg的试剂主要有定性检测试剂和定量检测试剂2种。用于HBsAg定量检测的方法主要有微粒子酶免疫分析法、时间分辨荧光免疫法和化学发光免疫分析法，目前普遍应用并且有商品化试剂盒的HBsAg检验系统主要包括雅培公司的Architect系统和罗氏公司的Elecsys系统。雅培公司Architect的HBsAg定量法的检测范围是0～IU/ml，如果样本值＞IU/ml，可以对标本进行稀释，通过稀释系数可自动计算稀释前样本的浓度。罗氏公司ElecsysHBsAg定量检测线性范围达到0.05～IU/ml，使得75%的标本可以一次性得到最终结果。有研究结果表明，这2种方法检测HBsAg水平的定量值一致性非常好，均能较好满足临床检测需求。
CHB自然进程中HBsAg的变化HBsAg的滴度理论上能反映肝内总的cccDNA水平和cccDNA的转录活性；但这种相关性可因慢性HBV感染自然史所处阶段不同而不同。HBeAg阳性慢性HBV感染者HBsAg的滴度与HBVDNA及肝内cccDNA的水平呈正相关：HBeAg阴性慢性HBV感染者cccDNA、HBsAg及Dane颗粒都较HBeAg阳性者有所减少，但由于只包含HBsAg的小球形和管形病毒颗粒没有受到抑制，因此HBsAg的产生和分泌与HBVDNA无相关性。
免疫耐受期HBsAg的滴度Chan等对例CHB患者进行平均（99±16）个月的随访，结果发现免疫耐受期的HBsAg及HBVDNA水平最高，HBsAg水平最高，可达5log10IU/ml，在发生HBeAg血清学转换后逐渐下降；在HBeAg阴性患者中出现炎症活动者HBsAg水平高于非活动患者。近期有2项分别来自亚洲（B、C基因型）和欧洲（A、D基因型）的前瞻性研究报道了CHB自然史的不同阶段血清HBsAg水平及其与病毒学和临床转归的关系。亚洲的结果显示免疫耐受期、免疫清除期、低复制期和HBeAg阴性CHB期HBsAg滴度的中位数分别为4.53、4.03、2.86、3.35log10IU/ml；欧洲的结果为4.96、4.37、3.09、3.87log10IU/ml。以上数据提示从免疫耐受期到低复制期HBsAg的滴度是逐渐下降的。
有研究显示，免疫耐受期HBsAg的滴度非常稳定，高达5log10IU/ml；免疫清除期HBsAg滴度约为4log10IU/ml，同样非常稳定。由此可见，HBsAg可用于区分HBV感染的自然史。例如临床上有一部分免疫清除期患者的HBVDNA和ALT水平与免疫耐受期的HBV感染者相似或接近，在没有肝穿刺活组织病理学检查的情况下很难判断其处于哪一期。结合对HBsAg滴度的研究提示，如果该HBV感染者HBsAg的水平高达5log10IU/ml，则可判断为免疫耐受期。
HBsAg滴度在免疫清除期的变化周洪波等研究提示在HBV持续感染不同阶段HBsAg滴度有很大差异，免疫耐受期组最高，其次为免疫清除期组和HBeAg阴性肝炎组，低复制期组最低。但HBsAg水平仅在HBV感染的早期机体发生免疫反应时与HBV复制相关，如免疫清除期。虽然血清HBsAg的消失或血清学的转换被认为是临床治愈的标准，但有研究发现，血清HBsAg消失的患者，肝内仍可能存在HBVDNA和cccDNA，从而成为停药后复发的来源。HBsAg消失能否成为停药的标准，尚有待研究。
HBsAg滴度在免疫控制期的变化Chan等研究发现，免疫控制期HBsAg水平最低。在免疫控制期，大多患者HBVDNA降低，8例患者出现自发性HBsAg低水平复制期的表达清除，这些后续发生HBsAg清除的患者每年HBsAg下降幅度明显大于HBsAg阳性的患者。一项研究显示，如果患者HBsAg水平为IU/ml且HBVDNA水平为IU/ml，那么其预测免疫控制状态的敏感度达82.1%，特异度达98%，阳性预测值达94%；如果HBsAg水平≤IU/ml且HBVDNA水平为IU/ml，那么敏感度达91%，特异度达95%，阳性预测值达87%。因此，HBsAg水平反映了机体对HBV的持久免疫控制能力，是反映免疫控制指标。Brunetto等对例基因D型HBV感染者的分析结果证实，非活动性携带者的HBsAg水平显著低于活动性携带者，因而通过HBsAg水平与HBVDNA水平联用可以识别非活动性携带者。在HBsAg水平＜IU/ml且HBVDNA水平＜IU/ml时，两指标联用识别非活性携带者的阳性预测值和阴性预测值分别为87.9%和96.7%。Brunetto等在基因D型患者中证实了上述结果，而Martinot-Peignoux等在其他基因型中也获得了相同的结论。新近，分别来自亚洲、欧洲的研究有相似的结果，低水平的HBsAg（＜2.0～3.0log10IU/ml）、HBVDNA（＜2.0～2.5log10IU/ml）预示着机体处于免疫控制状态，此时患者携带病毒的风险最小，只需继续监测不必再治疗。当HBVDNA水平＜IU/ml，而HBsAg仍有较高水平时可帮助识别所谓的非活动期病毒携带者，并指导医师应尽可能对其进行治疗。Jarosewicz等和Nguyen等分析了处于感染不同阶段CHB患者的血清HBsAg水平。这2项研究得出的主要结论一致：（1）在HBV慢性感染自然史的不同阶段，血清HBsAg水平有明显变化：HBeAg阴性病毒低复制期患者HBsAg水平（2.86～3.09log10IU/ml）明显低于免疫耐受期患者（4.50～4.96log10IU/ml）；（2）HBeAg阴性病毒低复制期患者HBsAg/HBVDNA值（1.05～1.17）明显高于其他各期患者（0.55～0.64）。这些结果提示血清HBsAg水平在不同时期的变化富有动态性。
小结在慢性HBV感染的自然史中，不同时期和机体不同免疫状态下血清HBsAg水平的动态变化和趋势不同。目前关于血清HBsAg水平的研究还不够全面，至今尚无一个设计合理的全景式展现血清HBsAg水平在HBV感染过程各个阶段的报道。欧洲肝病学会将CHB自然史分为5期，除第5期（HBsAg阴性期）外，关于其他4期平均HBsAg滴度的报道数据较为详实，然而在CHB患者疾病进展过程中，如肝纤维化、肝硬化、肝癌患者中却鲜有HBsAg水平检测研究和报道。近期国内有报道显示随着疾病的进展，从CHB进展到肝硬化和肝癌，HBsAg滴度逐渐下降，且与HBVDNA呈一定的相关性。但至今尚缺乏HBsAg滴度水平在HBV感染者所有阶段，包括自然史的前4期、肝纤维化、代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化和肝癌的全景式横断面或纵向报道。通过对HBV感染者所有阶段的研究，或许能为CHB的治疗提供一些新的思路。
摘自：《临床肝胆病杂志》第32卷第6期年6月
中科白癜风医院微博北京看白癜风哪里最好