1国内外NASH新药研发的历程
年，美国梅奥诊所的Ludwig等[2]首次命名并报道了NASH的病理学特征：肝细胞脂肪变性和气球样变、合并小叶内炎症和细胞外周纤维化。NASH会进一步通过肝纤维化缓慢进展至肝硬化，NASH患者肝病残疾率和病死率显著高于且早于单纯性脂肪肝。近年来，基于各种新理论和新靶点的NASH新药陆续进入临床试验，并显现出降低肝脂肪水平、改善肝脏炎症，甚至肝纤维化的效果，激发了众多制药公司和生物医药公司加入NASH新药研发领域。然而，人们似乎还是低估了NASH发病机制的复杂性，NASH新药研发并未达到预期。Intercept公司的FarnesoidX受体(FXR)激动剂药物奥贝胆酸(OCA)作为全球首个递交治疗NASH上市申请的药物，在年6月遭美国食品药品监督管理局(FDA)拒批，理由是基于替代组织病理学试验终点的预期益处仍不确定，且治疗获益并未超过潜在风险(升高LDL-C的副作用)。Intercept公布的最新数据显示，25mg组治疗2年后，患者生化指标和非侵入纤维化和肝硬化指标持续改善，OCA能否最终获批令人期待。此外，年还有多个NASH新药研发受挫。年5月，GENFIT公司宣布其过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)激动剂GFT-(elafibranor)的Ⅲ期临床失败，并停止该药在NASH领域的开发。吉利德公司也宣布其GS-(selonsertib)的Ⅲ期临床失败。年8月，AlbireoPharma公司宣布其回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂elobixibat进行的Ⅱ期临床试验失败。尽管如此，众多药企还是前赴后继，期望攻克NASH这座肝病领域的最后堡垒。基于NASH复杂的发病机制，个体异质性大，诊断障碍以及治疗终点的选择困难等，NASH的新药研发依然任重而道远。2新药研发中的难点与对策
2.1NASH复杂的临床表型和多靶点治疗NAFLD是代谢综合征在肝脏的表现，临床上往往是肝脏和肝外合并症不同严重程度的组合，这些复杂的临床表型不仅会促进疾病进展，对药物疗效的影响也不可忽视。一些新药在临床试验中表现为对部分表型有效，对部分表型无效甚至有害，这在一定程度上限制了这些药物的使用。例如，乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是脂肪合成中的关键酶，在调节代谢中发挥重要作用。ACC抑制剂在临床试验中能有效降低肝脂肪含量，却会升高血浆甘油三酯水平，带来心血管疾病的安全隐患，并且这一缺陷难以通过优化药物分子的方式克服[3]。目前，进一步开发该类药物的解决方案是将其与PPAR或者FXR激动剂联合使用。此外，FXR激动剂以及下游的成纤维细胞生长因子19(FGF19)有升高LDL-C的副作用，也是作用通路相关的不良反应[4]。NASH作为一种合并代谢异常的长期慢性疾病，更应