大约在三十年前，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染管理的最大突破之一，便是乙肝疫苗的批准。从那时起，人们在慢性HBV感染自然史的研究、抗病毒的治疗以及肝炎患者的临床护理方面，都取得了显著进展。世界卫生组织（WHO）的目标是：到年，HBV不再是全球健康的一大威胁。
本文主要将论述HBV感染的流行病学、疫苗接种、病理生理学、危险因素，以及慢性HBV感染的管理，并讨论关于该病现存的争议和未来的发展前景。
一、流行病学
年，病毒性肝炎的全球死亡人数为1.43亿人，这一数字高于艾滋病毒感染（万人）和疟疾（0.44亿人），与结核病（1.37亿人）持平。其中96％的死亡原因是慢性肝炎的并发症，而大部分（66％）是由HBV所导致的。年全球慢性HBV感染的估计患病率为3.5％，其中2.57亿人患有慢性感染。世界卫生组织西太平洋地区（包括37个国家）的疾病负担最重（患病率为6.2％），其次是非洲地区（患病率为6.1％）。
多数HBV疾病负担是由围产期传播、儿童早期暴露于HBV、以及来自高流行区域的移民造成的。获得HBV感染越早，其发展为慢性疾病的可能性越高。水平传播主要方式是高风险性行为，如无保护的肛交和阴道性交，与他人共用受污染的注射器者，其感染乙肝病毒的风险也在增高。慢性HBV感染者中，大约10%-15%的患者同时合并HCV感染（其中大多数是通过注射药物获得感染者），5％的患者同时合并HDV感染。由于HDV是一种缺陷病毒，其通常与HBV同时感染或者继发于HBV感染时才致病。
二、乙肝疫苗
出生时接种HBV疫苗，仍是消除乙型肝炎和降低肝癌发病率的主要策略。年，第一代来自血浆的乙型肝炎疫苗在美国获得许可。在年和年，其又被重组乙型肝炎疫苗所取代。完成完整的乙肝疫苗接种(共3剂量的接种)的婴儿中，体内产生抗-HBs抗体者占95%。
WHO建议，所有婴儿在出生后应尽快（最好在24小时内）接种第一剂单价乙型肝炎疫苗，以防止围产期HBV的传播。实际上，观察数据还表明，HBV疫苗接种虽在出生后24小时内最有效，但若在此时间后注射疫苗，也是有效的（虽效力会减弱）。
人口一级免疫方案的优势，已在WHO西太平洋地区显现了出来，该地区率先引入了具有时限的HBV疫苗接种方案。这一方案于年代和年代在若干国家首次提出，到年，西太平洋地区的所有国家和地区都已开始为婴儿接种疫苗。数学模型估计，乙型肝炎疫苗的接种使得年至年间出生的多万儿童免受HBV感染。年，HBV三剂疫苗的平均接种覆盖率为92.2％，避免了约万例慢性感染和人死亡。截至年，由于全球疫苗接种计划，全球5岁以下儿童的HBsAg感染率已从4.7%下降到1.3%;而在未接种疫苗的人群中，感染率仍然很高。个国家已开展了婴幼儿乙肝疫苗接种工作，截至年底，预计三剂乙肝疫苗覆盖率为84%。
三、病毒学
1.HBV的生命周期
人HBV是嗜肝DNA病毒科（Hepadnaviridae）家族的成员，大部分HBVDNA是一种松弛双连环状DNA（relaxedcircularDNA，rcDNA），长度约为bp，与HBV聚合酶共价连接。病毒侵入人体后，rcDNA进入肝细胞核内，并转化为共价闭合环状DNA（cccDNA）——HBVDNA的稳定形式，保证了其在肝细胞内可持续地复制增殖（图1）。含有新形成的rcDNA的核衣壳，作为新病毒体，从肝细胞中释放出来（图1）或再回到肝细胞核以补充cccDNA库。
图1HBV的生命周期（来源：TheLancet）
注：cccDNA：共价闭合环状DNA；HBV：乙型肝炎病毒；NTCP：钠离子/牛磺胆酸共转运蛋白；rcDNA：松弛环状的双链DNA；整合的HBVDNA序列可以产生HBsAg和突变的病毒蛋白，而这类蛋白可参与肝癌的发生
2.HBV持续存在的机制
在很大程度上，HBV持续存在的可能性取决于获得感染时的年龄。围产期感染在大多数情况下可发展为慢性疾病，而多数成人后获得的感染是可以得到控制的。导致这种差异的原因可能是，成人和幼儿间的免疫系统的成熟程度不同。母亲感染的状态也很重要，产妇HBeAg阳性也可能导致新生儿HBV持续存在。
在慢性HBV感染者体内，具有抗病毒效应的细胞（如树突细胞、Kupffer细胞或自然杀伤细胞）的功能受损。这些损伤包括这些细胞产生各种细胞因子(干扰素α、γ干扰素、白介素6[IL-6]和IL-1)的能力变弱，从而使局部炎症的程度改变，并诱导出致耐受性的肝脏环境。
病程及预测因子
慢性HBV感染的自然史和病程，涉及病毒和宿主免疫反应间的动态相互作用，因此病程变化大。相当一部分患者会发展成肝硬化、肝硬化并发症和肝癌，而另一部分患者则终生处于静止状态，不需要抗病毒治疗。慢性HBV感染的不同阶段，生化和病毒学特征也不同（见图2）。不同的病程阶段不一定是连续的，有时可以逆转。肝外免疫介导的临床表现，包括肾小球肾炎、皮肤改变、结节性多动脉炎和混合型冷球蛋白血症。
图2慢性HBV感染的不同阶段的血清HBVDNA、HBsAg、ALT水平（图片编译自：见文献索引）
注：ALT：丙氨酸转氨酶；HBV：乙型肝炎病毒
第一阶段：被称为免疫耐受期，并重新命名为“HBeAg阳性慢性感染”，其特点是血清HBVDNA高，但血清ALT正常，以及肝脏组织学接近正常。
第二阶段：免疫清除阶段，现称“HBeAg阳性慢性肝炎”，其特点是免疫介导的肝组织炎症坏死、纤维化和血清ALT浓度波动。在第二阶段末期，HBeAg转阴而抗-HBeAg阳性。HBeAg血清转换的时机受到多种因素的影响，包括获得感染的年龄和HBV基因型。与早期血清转换患者相比，40岁以后发生血清转换的患者进展为肝硬化和肝细胞癌的风险更高。
第三阶段：HBeAg阴性慢性感染阶段，血清ALT水平在正常范围内，HBVDNA低于IU/mL，有时甚至检测不到。部分HBeAg阴性慢性感染患者会进展为HBeAg阴性慢性肝炎，其特征是血清HBVDNA和ALT水平呈间歇性波动。少数HBeAg阴性慢性感染患者可以自发地发生HBsAg血清学清除(也称为HBV感染的功能性治愈)，这是慢性HBV感染患者最理想的临床结局，尽管此时肝内HBV仍维持着低水平的复制和转录。
不同地区乙肝并发症的发生率有较大差异。在HBV感染率较低的地区，未经治疗的无症状患者，16年后肝脏相关并发症的发生率可低至1.2%。相比而言，高流行地区的并发症发生率较高，HBeAg阳性肝炎患者进展为肝硬化的5年内累积发生率为13%～38%，肝硬化患者进展为肝功能失代偿的5年内累积发生率为15%。同时，在高流行地区，肝细胞癌的5年内累积发病率也明显较高。
血清HBVDNA浓度是检测HBeAg阴性患者疾病进程的主要指标，一项研究共纳入多名乙型肝炎病毒（HBsAg）阳性患者，其中85%的患者为HBeAg阴性，平均随访时间为11年。与血清HBVDNA≤IU/mL的患者相比，血清HBVDNA＞IU/mL的患者其发展为肝硬化的相对危险度为2.5（95%CI1.6-3.8），发展为肝癌的相对危险度为2.7（1.3-5.6）。随着血清HBVDNA浓度的升高，肝硬化和肝癌的风险进一步增加。在HBVDNA低于IU/mL的患者中，定量测定血清HBsAg可预测疾病的进展。与HBsAg浓度小于IU/mL相比，浓度为IU/mL或更高时，肝炎（相对危险度1.5[1.2-1.9]）和肝癌（13.7[4.8-39.9]）的风险都会增加。对于HBeAg阳性的患者，高HBVDNA浓度通常不能预测其并发症；相反，中等水平的HBVDNA浓度(高于0IU/mL)合并高龄更能提示较高的肝癌发病风险。
即使在ALT正常或轻微升高的情况下，病程也可能会发展。一项观察队列（由名中国慢性HBV感染患者组成）发现，ALT水平正常的患者发生肝脏相关并发症的风险相当高。在系统分析中，ALT水平正常（≤40U/L）的患者中，有20.7%(16.2-26.0)的患者发展为中重度肝纤维化（advancedliverfibrosis）。在ALT轻度升高的患者中（从正常上限增加到正常上限的两倍），发展为中重度纤维化的患者占比增加到48%(36-61)。
每年，HBsAg血清学清除的发生率为0.7%～2.3%。尽管cccDNA持续存在于肝脏之中，并可保持低水平的肝内复制，但HBsAg血清学清除提示非肝硬化患者发生肝硬化的风险低，以及包括肝硬化患者（相对危险度0.34[0.20-0.56]）在内的患者发生肝癌的风险显著降低。发生HBsAg血清学清除后，肝癌的终生累积发病率从14.2%下降到4.0%。在HBsAg阴性患者中，发生血清学清除时的年龄（theageatseroclearance）是预测肝细胞癌的最佳指标，与年轻患者相比，50岁以上患者发展为肝癌的相对危险度为4.31(1.72-10.84)。
慢性HBV感染的初步评价
一、病毒学标志物
HBV感染的诊断方法：酶联免疫分析法检测血清或血浆中HBsAg。慢性感染的定义为HBsAg阳性持续6个月或更长时间。
PCR检测和定量HBVDNA可用于疾病的确诊、决定治疗的时机、治疗监测及治疗后的随访。其他血清学标记物，包括抗-HBs、HBeAg和抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM，有助于区分HBV感染者的病程阶段，指导治疗决策，并评估疗效。乙型肝炎核心相关抗原(HBcrAg)和HBVRNA是反映HBV不同生命周期的新型血清学标志物，在未来研究新型HBV药物的临床试验中，其可能会得到越来越多的应用。
血清HBV病毒学标志物有：
1.表面抗原（HBsAg）：（1）HBsAg阳性即标志HBV感染，HBsAg阳性持续六个月标志慢性HBV感染；（2）即使在HBsAg阴性期（发生HBsAg血清学清除后），感染依旧存在；（3）HBsAg定量检测可预测患者的临床预后。
2.e抗原（HBeAg）：（1）在疾病早期HBeAg呈阳性；（2）HBeAg阳性提示HBV复制活跃，血液传染性高。
3.HBVDNA：（1）判断慢性HBV感染的病毒复制水平的主要指标；（2）可用于抗病毒治疗适应证的选择、疗效的监测和治疗后的随访。
4.核心抗体（Anti-HBc）：（1）核心抗体阳性提示暴露于HBV；（2）HBsAg阴性期，核心抗体阳性或可提示免疫抑制相关HBV再激活。
5.乙型肝炎核心相关抗原(HBcrAg)和HBVRNA：（1）新型标志物，临床相关性尚不清楚；（2）或可用于新型HBV药物临床试验的终点评估。
二、肝活检及无创检查
肝活检评估纤维化正逐步被非侵入性手段所取代。在评估慢性HBV感染患者方面，瞬时弹性成像已得到验证。瞬态弹性成像具有快速方便的优点，可在门诊应用。然而，由于炎症反应可影响瞬时弹性成像的效果，导致其在鉴别中期纤维化时，缺乏准确性，可合并ALT水平做出诊断（见图3）。血清肝纤维化指标（如增强肝纤维化试验[EnhancedLiverFibrosistest，ELF]或Mac-2结合蛋白糖基化异构体[M2BPGi]）可成为肝脏病变诊断的新型生物学标志物。
3瞬态弹性成像结合ALT水平结评估慢性HBV感染患者的肝纤维化程度（编译自：见文献索引）
注：该方法基于欧洲肝脏研究协会（EASL）的建议。ALT水平升高限制在正常浓度上限的5倍以内，正常浓度上限为40U/L。也可考虑其他纤维化指标（如AST与血小板指数比值），特别是在条件有限时。ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶。
肝超声检查是早期鉴别诊断肝细胞癌的必要手段。研究显示，每年两次的超声检查，可使HBV相关性肝癌的死亡率可降低37%，而如果只是每年进行一次监测，其效果会显著降低。因此，有进展为肝细胞癌危险因素的患者，包括40岁及以上的男性、50岁及以上的女性、有肝癌家族史的个体或肝硬化患者，应每年接受两次超声检查。
抗病毒治疗
目前，在世界范围内，口服核苷（酸）类似物治疗是抗HBV治疗的主要形式。推荐的一线药物包括恩替卡韦（ETV）和替诺福韦的两种前体药物——富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。这三种药物在多数患者体内实现了高病毒学抑制率（95%以上的患者达到了血清HBVDNA阴性），且具有良好的安全性和耐受性。由于这三种药物具有高耐药屏障，病毒学突破的发生率极低。虽然，不推荐预先使用拉米夫定或替比夫定治疗的患者使用ETV，但TDF和TAF对拉米夫定或替比夫定耐药患者有效。孕妇可选择TDF。
长期的治疗（5年以上）可降低肝内cccDNA含量。通过核苷（酸）类似物治疗，使病毒长期受到抑制，也会导致组织学的显著改善，如，有71%的患者肝硬化得到逆转，肝硬化（相对危险度0.51[0.31-0.99]）和肝癌（0.37[0.34-0.39]）并发症的发生率也有所降低。核苷（酸）类似物可改善失代偿期患者的肝功能。
虽然，上述药物总体上是安全的，但长期服用TDF与慢性肾小管损伤、Fanconi综合征和骨密度下降相关。肾功能和骨代谢的生物学标志物检测显示，与TDF相比，TAF（其肝脏靶向性更强且外周血含量更低）具备更好的肾脏和骨骼安全性，以及等效的病毒抑制作用，但尚未获得长期的数据。影响药物最佳选择的因素见表1。
表1影响三种核苷（酸）类似物选择的因素（表格编译自：见文献索引）
持续1年皮下注射聚乙二醇干扰素α，仍可作为慢乙肝的一线治疗方案。然而，因其毒副作用，以及停药后持续病毒抑制的可能性较低（与长期核苷（酸）类似物治疗相比），使聚乙二醇干扰素α成为了并不受欢迎的治疗选择。肝硬化失代偿期患者也不宜使用此疗法。相较于核苷（酸）类似物，聚乙二醇干扰素更易导致HBsAg血清学清除（HBsAgseroclearance），但这一优势主要见于HBV基因型为A型的患者（HBsAg血清学清除的发生率为58%，非A型患者为11%），该基因型在亚洲罕见。作为核苷（酸）类似物的附加治疗药物，聚乙二醇干扰素并未显著改善HBeAg阳性、以及HBeAg阴性患者的病毒学及血清学结果。因此，聚乙二醇干扰素应当应用于某些患者亚群，包括HBV基因型为A型的肝硬化患者、合并感染丁型肝炎病毒（HDV）的患者、以及不愿终生接受核苷（酸）类似物治疗的年轻患者。
治疗适应证
推荐的治疗适应证（图4）主要基于三个参数：血清HBVDNA浓度，血清ALT水平和肝病严重程度（通过非侵入性方法或肝活检评估）。
4慢性HBV感染的治疗和管理（图片翻译自：见文献索引）
改编自欧洲肝脏研究协会（EASL）指南。ALT=丙氨酸转氨酶。HBV=乙型肝炎病毒。ULN=正常值上限。*通过无创纤维化检测方法或肝活检进行评估。美国肝病研究学会（AASLD）指南还指出，HBeAg阳性患者的ALT升高和HBVDNA-0IU/mL可提示血清学转换，建议每1-3个月监测一次，若ALT水平升高持续6个月，则进行治疗。以下未达到治疗适应证的患者也可考虑治疗：年龄大于30岁的HBeAg阳性患者，有肝癌家族史及肝外表现。
对于开始治疗的临界值（cutoffs），国际各临床实践指南有所不同：血清HBVDNA≥0IU/mL，或≥IU/mL；血清ALT水平高于正常值上限，或超过正常值上限的两倍。ALT正常值上限（ULN）的标准也不同，男性为33U/L，女性为25U/L，或男女均为40U/L。尽管如此，所有指南一致同意，对于慢性乙肝合并肝硬化患者（包括代偿期和失代偿期），血清中一旦检测到HBVDNA，无论ALT水平如何，都应接受治疗。当存在中等程度的肝纤维化时，即使血清ALT浓度正常，也应考虑治疗（见图4）。
抗病毒治疗的建议终点是：HBsAg的血清学清除（HBsAgseroclearance），提示治疗后持久性良好，并与疾病结局的改善相关。在HBeAg阳性患者中，当提示HBeAg血清转换及巩固期治疗至少12个月后，可考虑停止治疗；然而，若以此为治疗终点，常可见疾病复发，因此，研究人员认为，HBsAg血清学清除可能是一种更安全的治疗终点。由于治疗过程中HBsAg血清学清除并不常见，因此对于大多数患者来说，核苷（酸）类似物治疗将是终生的。
预防治疗
HBV再激活是免疫抑制疗法的一种潜在的、致命性并发症。一项系统综述显示，HBsAg阳性患者在不同治疗方案过程中，或停止免疫抑制疗法后，4%-68%的病例发生了HBV再激活。在接受某些高风险免疫抑制治疗的HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者中，HBV的再激活也可能发生，这些高风险治疗包括抗CD20单克隆抗体疗法（如利妥昔单抗）和造血干细胞移植。
无论血清HBVDNA浓度如何，在有限时间内使用核苷（酸）类似物预防治疗，可有效地降低HBV在免疫抑制期间再激活的发生率。除接受低风险免疫抑制治疗（如硫唑嘌呤、巯基嘌呤或甲氨蝶呤单药治疗）的患者外，应在停止免疫抑制治疗后至少6个月、或在停止抗CD20单克隆抗体治疗后12-18个月，开始并持续使用核苷（酸）类似物预防治疗。
慢性乙肝病毒携带者行肝移植后，预防性核苷（酸）类似物治疗应无限期继续，因已证实，此类药物（即使不同时使用乙肝免疫球蛋白）可有效预防乙肝病毒复发，最长可达8年。
现存的争议
一、治疗适应证的扩展
在慢性HBV感染的免疫耐受期（HBeAg阳性慢性感染期，见图2），HBVDNA浓度高，ALT正常，无免疫介导的肝损伤。一项随机对照试验显示，在疾病的早期阶段，由于治疗开始时HBVDNA浓度非常高，使用核苷（酸）类似物抑制病毒的效果并不理想。
图2慢性HBV感染的不同阶段的血清HBVDNA、HBsAg、ALT水平（图片编译自：见文献索引）
注：ALT：丙氨酸转氨酶；HBV：乙型肝炎病毒
新的证据表明，HBV特异性T细胞免疫反应和肝细胞克隆（肝癌发生的危险因素）已经发生于该病的早期阶段。此外，尤其在老年患者中，可能已经存在晚期肝纤维化。目前建议，若处于肝病早期的患者存在晚期纤维化的证据，或者患者年龄超过30-40岁，则可以考虑开始治疗。影响早期治疗决定的另一因素是肝癌家族史。
在疾病的早期阶段便开始治疗，可能会引发长期用药依从性和额外财政负担的问题，故有必要进行临床研究，评估早期治疗是否会改善疾病结局。
二、慢加急性肝衰竭
慢加急性肝衰竭（ACLF），是一种在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿（表现为黄疸、凝血障碍、腹水和肝性脑病等）。慢性HBV感染急性加重，表现为血清HBVDNA突然升高，随后ALT升高，即为ACLF。HBV相关ACLF对核苷（酸）类似物治疗反应较差。尽管疾病结局有所改善，但这种情况下3个月的无移植生存率仍然低于60%。
包括N-乙酰半胱氨酸、粒细胞集落刺激因子和间充质干细胞移植在内的几种不同的额外干预措施，已被建议用于提高慢加急肝衰竭患者的生存率，但尚无双盲随机对照试验测试上述方法的有效性。
三、核苷（酸）类似物的停药
在多年成功的病毒学抑制后中断核苷（酸）类似物的给药，是否能产生持续的病毒学应答（停止治疗后HBVDNA浓度仍然低于IU/mL，且远期并发症的风险降低）和增加HBsAg血清学清除率，这一问题日益显现。通过欧洲的一项前瞻性研究，该手段的可行性得到证实：对33例HBeAg阴性慢乙肝患者停止长期的阿德福韦治疗，55%的患者病毒学缓解（remission），而33%的患者在随访期间HBsAg消失。在随后的系统分析中，38.2%的HBsAg阳性患者在停用核苷（酸）类似物后获得持续的病毒学应答。在另一项随机对照试验中，62%的HBsAg阳性患者可以停止富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗；然而，由于该研究的受试者少（n=42），其可信度有限。
亚洲患者的停止治疗后，病毒学复发率（从57.9%到91.4%不等）高于上述研究，这一差异可能是由于纳入标准和研究终点的不同。虽血清HBsAg定量监测已被建议用于预测停药后疾病是否复发，但该参数的精确度仍待提高。终止治疗的一个可行的指征是：核酸（酸）类似物延时治疗后，cccDNA水平显著下降。然而目前的问题是，尚未有可靠的肝内cccDNA血清标志物，cccDNA定量检测只能通过肝组织活检实现，也未建立用于预测的cutoff值。
总之，这些结果表明，只要制定了详细的监测和再治疗管理体系，少数HBsAg阳性患者的核苷（酸）类似物的停药是可行的。
四、代谢紊乱与HBV的相互作用
包括肥胖、糖尿病和代谢综合征在内的代谢紊乱会使HBV相关疾病的预后恶化。在初诊患者和接受抗病毒治疗的患者中，严重肝脂肪变性——非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的特征——与肝纤维化的进展相关。然而，矛盾的是，另一项研究表明，乙肝感染似乎与NAFLD的低发生率有关，与此同时，NAFLD患者的血清HBVDNA浓度低于非NAFLD患者。全世界接受治疗的患者比例正在增加。因此，在慢性乙型肝炎进程中，代谢因素可能会发挥主要作用。
挑战与展望
一、疾病的筛查与患者护理
在疾病负担最高的低收入和中等收入国家，临床服务的覆盖率可能还处于初级水平。即使在美国等高收入国家，也有超过三分之一的艾滋病毒感染者错过了乙肝疫苗的接种时机。据估计，全球只有16.7%的感染者在年接受了抗病毒治疗，因此，HBV感染筛查与患者护理需要大幅改善。
公共卫生干预措施，如专业卫生工作者的教育宣传，可提高HBV检测率（相对危险度2.68；95%CI1.82-3.93），其目标是为感染者及时提供抗病毒治疗，为无抗体者及时接种疫苗。使用快速诊断方法（如通过手指穿刺采集全血）可能会提高筛查率和诊断率。
二、新兴的治疗方法
旨在实现HBsAg血清学清除（即HBV感染的功能性治愈）的新疗法，正处于临床前或早期临床试验阶段。这些治疗方法包括：HBV特异性免疫调节剂（HBV-specificimmunomodulators），如RIG-I和NOD2激动剂Inarigivir（SB-）和PD-1抗体nivolumab；治疗性疫苗，如GS-和TG-。
针对HBV生命周期不同阶段的抗病毒药物也在研发当中，包括：抑制HBVmRNA转录的小干扰RNA（siRNA），如ARC-、GLS4JHS和ARB-；核心蛋白抑制剂，如NVR3-、ABI-H和JNJ-；病毒入侵抑制剂myrcludexB；HBsAg抑制剂REP。据报道，这些化合物可降低不同HBV标志物的血清浓度，包括HBVDNA、HBVRNA和HBsAg。
实现HBV感染的功能性治愈可能需要联合治疗，包括抑制病毒复制的核苷（酸）类似物疗法、免疫调节和另一种抗病毒疗法。尽管如此，只要没有根除肝内cccDNA的可能性，HBV的完全治愈（
