近期澳大利亚莫纳什大学TroyL.Merry等人在Diabetologia上发表的一项最新研究，条件性敲除肝细胞谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）-1基因（Gpx1）创建Gpx1lox/lox小鼠（即Alb-Cre;Gpx1lox/lox小鼠），采用普通饲料、高脂饲料及胆碱缺乏性改良氨基酸（CDAA）饮食喂养，以确定肝细胞来源H2O2对肝脏病理生理之影响。
结果发现，与野生型对照小鼠相比，普通饲料喂养的Alb-Cre;Gpx1lox/lox小鼠身体组分或能量消耗无变化，但胰岛素敏感性改善、空腹血糖降低且伴有葡萄糖生成减少、糖酵解基因表达及肝糖原增加；肝脏胰岛素受体Y/Y及AktSer-磷酸化水平增加；上述增加与离体肝细胞中H2O2及胰岛素信号增加具有相关性，并伴有肝蛋白酪氨酸磷酸酶氧化增加。与野生型对照小鼠相比，高脂饮食喂养的Alb-Cre;Gpx1lox/lox小鼠未见体重增加及肝脂肪变性方面的变化，但可见肝脏炎症减轻、葡萄糖生产基因表达减少及胰岛素信号增强；可促进非酒精性脂肪肝的CDAA饮食喂养的Alb-Cre;Gpx1lox/lox小鼠则可见肝脏淋巴细胞浸润减少、炎症及肝纤维化减轻。
上述结果提示，肝细胞来源H2O2增加可增强肝脏胰岛素信号，改善葡萄糖控制，预防非酒精性脂肪肝的发生。
Diabetologia.;59(12):-.
专家点评：氧化应激悖论：是时候改变观念了？
JoelT.Haas
法国里尔大学
一直以来，氧化应激被认为是很多肥胖相关健康问题的关键驱动因素。但近期Tran等人对肝细胞特异性Gpx1敲除（HGKO）小鼠的研究对这一认知提出了挑战。GPX1是一种重要的解毒酶，可将H2O2转化为水。Tran等人研究发现，与野生型对照小鼠相比，高脂喂养HGKO小鼠尽管H2O2水平增高、全身氧化应激增加，但胰岛素敏感性更高。进一步分析显示，对于可诱导非酒精性脂肪肝的CDAA饮食而言，与对照小鼠相比，HKGO小鼠仍具保护作用，表现为同等脂肪变的情况下炎症及纤维化水平降低。上述结果无疑对H2O2产生过多是胰岛抵抗、非酒精性脂肪肝及其他疾病发病前兆的认知提出了挑战，提示有必要重新审视活性氧物质（ROS）在非酒精性脂肪肝发病中的作用，在某些情况下H2O2增加可能是有益的。
Tran等人对HGKO小鼠的研究表明，与代谢应激相比，肝脏GPX1在胰岛素信号调节中发挥了更重要的作用。此外，研究者分析并探讨了氧化应激在非酒精性脂肪肝自然病史及进展中的可能作用（如图1）。其结果显示，HGKO小鼠中H2O2信号通路的变化有助于延缓非酒精性脂肪肝的纤维化发生。另外，研究提示，H2O2产生增加可能具有有益作用；与肥胖相关氧化应激相关的是活性更强的ROS而非H2O2。未来，有必要进一步探讨HGKO小鼠对非酒精性脂肪肝的保护作用是否源于其可增加胰岛素敏感性，从而更好地了解2型糖尿病与非酒精性脂肪肝的相关性。
图1.氧化应激在非酒精性脂肪肝中的可能作用
Diabetologia.;59(12):-.
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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