——澳大医院AlexanderThompson教授访谈
当前，乙型肝炎抗病毒治疗的最终目的是实现HBsAg消失，即获得HBV感染的功能性治愈，可以安全停药，并使HCC风险降到最低。在第25届APASL年会（APASL）现场，澳大医院AlexanderThompson教授对《国际肝病》记者说道：“现阶段我们认为最好的结果就是功能性治愈，以HBsAg清除为标志。HBsAg的清除预示预后良好，可使肝衰竭、肝硬化进展、肝癌的发生风险降低。”
实现乙型肝炎功能性治愈的当前困境
HBsAg、HBeAg、HBVDNA和肝功能等是评估病情和治疗效果，辅助停药判断的重要指标。Thompson认为，HBsAg阴转是停药的重要指标，如果患者在治疗期间出现HBsAg清除，无论使用干扰素或核苷（酸）类似物，均可停止治疗。HBeAg（+）患者如发生HBeAg血清学转变同时病毒学水平下降也有停药的可能。“HBeAg（+）患者用干扰素治疗比核苷（酸）类似物治疗更易出现HBeAg血清学转换，但是这两种治疗方式都有合理停药的指证。”
但从作用机制上看，核苷（酸）类似物是通过抑制病毒逆转录酶的活性，从而抑制HBV复制，降低HBV病毒载量，对病毒的抗原形成仅有很小影响，应如何理解核苷（酸）类似物治疗期间的抗原滴度变化，乃至血清学转换呢？Thompson教授表示，血清HBsAg与肝内HBVcccDNA水平密切相关，是经细胞内其他通路而产生的，并不能被核苷（酸）类似物直接清除。但核苷（酸）类似物可降低cccDNA在细胞内的再循环，从而对HBsAg产生间接的抑制作用。使用核苷（酸）类似物药物治疗的患者估计需要数十年才可能达到HBsAg水平显著下降至消失的程度，过程比较缓慢。
正因如此，有观点认为核苷（酸）类似物治疗中的HBeAg或HBsAg清除或血清学转换不同于达到免疫控制后的抗原应答，Thompson教授对这种说法也表示了赞同，并认为：“毫无疑问，核苷（酸）类似物治疗后出现的HBeAg清除或血清学转换，甚至HBsAg清除的持续性较低。为使应答持续，的确需要免疫控制来协助（可通过干扰素来加强）。这一点在核苷（酸）类似物治疗获得HBeAg血清学转换后的停药问题上格外重要。虽然停药是一种合理的策略，但是我认为可能超过50%的患者会复发。所以那些停用核苷（酸）类似物的患者需要密切随访。”
实现乙型肝炎功能性治愈的新药前景
为取得慢性乙型肝炎的功能性治愈，我们需要更多的新药。令人振奋的是，现在有多种药物正在早期研发阶段，包括直接抗病毒药物（DAA）和免疫调节剂。
新型DAA如：①新型逆转录酶抑制剂，tenofoviralafenomide（TAF），可看作tenofovir的肝特异版，它对肾脏和骨骼的副作用明显减小；②HBV侵入抑制剂（第一个进入临床试验的该类药物被命名为Myrcludex-B）；③核衣壳抑制剂（NVR3-是首例进入临床II期试验的药物）；④表面抗原释放抑制剂（NAP如REP9AC）；⑤通过降解或转录沉默而抑制cccDNA。已有一些抑制cccDNA的药物也处于临床前研究阶段，例如使用淋巴毒素β受体激动剂和干扰素，促进APOBEC3A和B的产生，使cccDNA胞嘧啶脱氨基而发生降解；再如利用CRISPR-Cas9的核酸酶机制，对特定序列的基因组进行编辑；以及利用组蛋白去乙酰化酶使cccDNA转录沉默等。
还有多种免疫调节剂也处于不断开发研究中。目前进展最快的是RNA干扰技术，通过“关闭”HBV抗原的产生，激活特异性抗HBV免疫系统，将直接抗病毒作用和免疫调节机制协同在一起发挥效应。还有TLR激动剂，针对PD-1和PD-L1的单克隆抗体抑制剂等也正处于研发中。
总结最后，Thompson教授指出，当前的治疗措施无法清除cccDNA。而且现有策略疗程长且昂贵，并存在耐药和副作用的风险。同时，HCC风险并未完全消除。“未来我们将会针对cccDNA尝试联合多种不同的药物，包括针对HBV复制环节的多种药物以及促进cccDNA清除的免疫调节剂。”
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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