由于慢乙肝患者肝内共价闭合环状DNA难以被彻底清除,治愈慢乙肝仍面临巨大挑战。现有治疗药物中，核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素(IFN)α虽能有效抑制病毒复制、阻止疾病进展和降低肝细胞癌的发生，但仅有极少数患者实现HBsAg阴转。目前，许多新型抗HBV新药正处于快速研发中，部分药物已相继进入临床试验，有助于在未来实现功能治愈目标。现有治疗策略中,长期NAs经治患者通过序贯或序贯联合IFN-α治疗能提高应答率,使部分优势患者实现功能性治愈。近日，我院感染科赵彩彦教授作为年《临床荟萃》杂志第7期执行主编，邀请我国著名感染病学专家医院感染科张文宏教授共同撰文就“慢性乙型肝炎功能性治愈的现状与展望”这一热点问题进行了解读。
张文宏，教授，主任医师，博士生导师，医院感染科主任。兼任上海市感染病医师协会会长,中华医学会感染病学分会常委,上海市感染病学会候任主任委员;EmerdingMicrobesandInfection副主编、《中华传染病杂志》副主编及《微生物与感染》杂志执行主编。曾获上海市领军人才,上海市优秀学科带头人称号。
赵彩彦,医院东院感染科主任、二级教授、博士生导师、医科大学传染病教研室主任,享受国务院特殊津贴专家、省有突出贡献的中青年专家。中华医学会感染病学会委员,省感染病学会主任委员,省传染病质量管理与控制中心主任。
乙型肝炎病毒(HBV)自发现至今已超过半个世纪,随着乙型肝炎疫苗的普及和抗病毒药物的广泛应用已使慢性HBV感染率显著下降,但目前全球仍有2.4亿人为慢性HBV感染者,每年约78万人死于慢性乙型肝炎(CHB)进展导致的失代偿肝硬化、肝细胞癌(HCC)等终末期肝病。现有的抗HBV治疗药物包括核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素(IFN)α两大类。虽然抗病毒治疗能有效抑制病毒复制、阻止疾病进展及改善患者长期预后,但仅能使极少数患者实现乙型肝炎表面抗原(HBsAg)清除,更难以清除肝细胞内的共价闭合环状DNA(cccDNA),故治愈CHB仍面临着巨大挑战。
1CHB治愈定义解析急性HBV感染康复者具有强烈的HBV特异性免疫应答,能持久控制病毒,但由于肝细胞内仍残留无转录活性的cccDNA,当宿主处于严重免疫抑制状态可能导致HBV的再激活。由此可见,CHB治愈从理论上讲应该包括两个层面的含义,一是指“免疫学治愈”,即持久的病毒抑制和HBsAg消失,但肝细胞内的cccDNA未被完全清除;二是指“病毒学治愈”,即彻底清除肝细胞内的cccDNA,并有效获得了免疫学治愈。但是,现有的抗HBV药物不能直接作用于cccDNA,加之尚缺乏公认的定量检测cccDNA的技术,这就使“病毒学治愈”在现阶段仍是难以达到的理想目标。因此,更为现实的目标是使CHB患者实现“免疫学治愈”,达到类似急性HBV感染缓解后的免疫控制状态,即经过有限疗程的治疗后,获得持久病毒学应答和HBsAg清除甚至血清转换,从而实现疾病的长期缓解并降低HCC的风险,亦称为“功能性治愈”或“临床治愈”。2功能性治愈是CHB的理想治疗终点HBsAg清除甚至血清转换是功能性治愈的核心,这意味着停药后持久的疾病缓解。研究表明,HBV感染(HBs阳性)是发生肝硬化和HCC的重要危险因素,约30%的慢性HBV感染者会出现进展性肝损伤,而全球约80%的HCC由HBV感染引起。HBsAg清除与HCC的风险降低有着密切关系,并且可以使HBVDNA阴转患者的HCC发生率进一步下降5倍。研究显示,HBVDNAIU/ml的乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴性慢性HBV感染者,当HBsAg水平IU/ml时(即非活动性HBsAg携带)发生HCC的风险显著下降;与此相反,若HBsAg水平IU/ml(HBeAg阴性CHB)却往往预示其更易出现肝炎活动和疾病进展。若CHB患者在NAs治疗结束时HBsAgIU/ml,停药后HBV复发的概率相对较低。此外,CHB患者血清HBsAg水平与肝内cccDNA也显示出很好的相关性。由此可见,HBsAg的水平反映了宿主对HBV的免疫控制能力,能作为更好的替代指标反映CHB的远期预后,所以HBsAg阴转或伴HBsAg血清转换被视为CHB治疗的理想终点。3抗HBV治疗新药近年,随着对HBV复制周期及其与宿主相互作用的研究逐步深入,许多抗HBV新药正处于快速研发中。根据作用对象不同,这些针对新靶点的药物可分为两大类:一类是通过特异性干扰HBV入胞、cccDNA形成、病毒颗粒释放等HBV复制关键环节的直接作用抗病毒药(DAA);另一类则是通过影响参与HBV复制的宿主细胞功能及抗HBV免疫应答而发挥作用的宿主靶向药(HTA)。3.1DAA3.1.1新型多聚酶抑制剂
替诺福韦艾拉酚胺(TAF)是替诺福韦酯(TDF)的前体,目前已经进入Ⅲ期临床试验阶段。最近一项研究显示,未经抗病毒治疗且无肝硬化的CHB患者给予低剂量(约1/10的TDF剂量)TAF即能达到与TDF相同的抑制病毒能力。由于TAF在组织细胞中的浓度高于血浆中的浓度使其具有更高的生物利用度,更有利于抑制肝内HBV复制。此外,TAF不被肾脏的有机阴离子转运体转运,故在肾脏安全性方面更具有优势。3.1.2RNA干扰(RNAi)ARC-是一种由结合了胆固醇的小干扰RNA和具有肝细胞靶向性的特殊传递系统构成的复合物,能特异性阻断HBV的转录和病毒蛋白的表达,同时诱导肝脏内IFN-β的产生发挥抗病毒效应。在Ⅱ期临床试验中,单次ARC-治疗能使HBsAg水平显著下降,最大降幅在HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者分别为1.5log值和0.5log值。但是,目前HBVRNAi的研究还主要集中在HBV复制和蛋白表达环节,其对cccDNA和结合cccDNA的微小染色体的作用尚有待探索。3.1.3HBV核心/核衣壳抑制剂目前正在进行研究的HBV核心/核衣壳抑制剂包括3种:①以AT-61和AT-为代表的苯丙烯酰胺衍生物,其通过选择性阻断HBV前基因组RNA(pgRNA)衣壳化而抑制病毒复制;②以Bay4-为代表的杂环芳香二氢嘧啶衍生物,其通过阻止核衣壳的形成及降低核心蛋白的半衰期抑制病毒颗粒的产生;③通过改变核心蛋白构像而发挥作用,例如NVR3-。由于核心/核衣壳抑制剂对HBV复制的作用环节在DNA合成之前,所以对HBV野生株和NA耐药株均有效。3.1.4靶向cccDNA治疗
肝细胞核内cccDNA的持续存在是CHB难以治愈的根本原因。一些研究发现,利用cccDNA序列特异的锌指核酸酶、核酸内切酶或CRISPR/CAS9介导的基因编辑技术,能在体外细胞系中剪切cccDNA或抑制其转录活性,但如何使这些技术具有靶向性并转化临床应用仍面临巨大挑战。另有研究发现,磺胺类替代物CCC-和CCC-能阻断松散环状DNA(RC-DNA)向cccDNA转化。最新研究还发现,IFN-α和淋巴毒素受体(LTβR)激动剂能诱导APOBEC3A和APOBEC3B蛋白表达,促进宿主的非溶细胞机制清除cccDNA。但是,令人满意的清除及沉默cccDNA的分子靶点和治疗方式仍有待进一步发掘。3.2HTA3.2.1HBV入胞抑制剂
Myrcludex-B是一种来源于HBV大包膜蛋白前S1结构域的合成脂肽,能结合肝细胞膜上的HBV受体钠离子-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)并使其失活,从而阻断HBV进入宿主肝细胞。在人源化HBV感染小鼠模型中,Myrcludex-B不仅能防止HBV从已感染肝细胞向未感染肝细胞的扩散,还能够阻断已感染肝细胞中cccDNA池的扩增。Myrcludex-B与现有抗病毒药物的联合能起到协同作用,不仅能降低病毒载量,还能阻断HBV感染新的肝细胞及cccDNA的从头合成。Myrcludex-B除用于治疗HBV感染,也可能在预防肝移植术后HBV再感染、母婴阻断、职业暴露后的预防等方面具有应用前景。3.2.2免疫调节剂
宿主的抗HBV免疫应答在实现持久控制HBV和清除HBV感染的肝细胞中发挥重要作用。总体来看,新的免疫治疗策略主要体现在刺激天然免疫和恢复耗竭T细胞免疫两个方面。Toll样受体(TLR)7激动剂GS-可刺激宿主内源性IFN-α应答,在黑猩猩、土拨鼠HBV动物模型中显示出强大的抑制病毒复制、清除HBV抗原阳性肝细胞及促进抗-HBs产生的能力。Ib期临床试验表明,GS-能显著诱导CHB患者外周干扰素刺激基因15表达,同时具有较好的安全性和耐受性。目前一项比较GS-联合TDF和TDF单药治疗的Ⅱ期临床试验也正在进行中。近20年来,许多研究还相继探索了诸如HBsAg/抗-HBs复合物、DNA疫苗、表达HBV抗原的病毒载体等治疗性疫苗在提高HBV特异性T细胞应答中的作用。虽然这些治疗性疫苗在体外及动物实验中能改善HBV特异性免疫应答,但在临床试验中却并未取得令人满意的结果。此外,也有许多研究将PD-1/PD-L1抗体阻断、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗等技术从肿瘤治疗领域拓展到慢性HBV感染的治疗中,但仍有待进一步验证。4现有抗HBV治疗策略的优化目前已批准用于CHB治疗的药物包括聚乙二醇干扰素(PegIFN)α、普通IFN-α、拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韦(ETV)和TDF,其中ETV、TDF和PegIFN-α被各大指南推荐为一线用药。IFN-α能使部分患者(29%-36%)实现HBeAg血清转换;NAs则通过长期抑制病毒复制,进而阻止及延缓疾病进展,但难以建立停药后持久的免疫控制。目前两类药物均只能使极少数患者(不超过10%)达到功能性治愈的目标。鉴于IFN-α和NAs的作用机制不同,近年国内外学者进行了许多优化抗HBV治疗策略的探索,尤其是将两大类抗病毒药进行不同模式的联合。4.1NAs与IFN-α初始联合
在早期多项全球大规模的临床试验中,PegIFN-α初始联合LAM治疗48-52周能使CHB患者更快获得病毒学抑制,同时降低耐药发生率,但停药后24-26周的HBeAg血清转换率和HBsAg阴转率并不优于PegIFN-α单药治疗。另一项前瞻性开放性研究,观察了PegIFN-α初始联合ADV治疗48周的疗效,结果显示停药后2年的HBsAg阴转率在HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者分别为11%和17%,但因该研究未设PegIFN-α和ADV单药治疗作为对照,故尚不能判断该联合方案是否更具有优势。随着强效高耐药基因屏障NAs的问世,其与IFN-α的联合应用是否具有协同效应越来越受到北京专治男性白癜风的医院北京哪里看白癜风看的好
