陈智浙江大医院
我国现有慢性HBV感染者约万人，其中慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）患者约万人，部分患者可发展为肝硬化、肝衰竭、原发性肝癌等重症肝病。重症肝病预后差，病死率高，严重威胁患者的生命健康，降低患者患者及其家庭的生活质量。CHB病程迁延，病情进展时不易被及时识别，不容易得到及时诊断和干预。科学地预警预测和早期诊断、早期干预对于控制病情发展和降低病死率至关重要。在国家“十二五”重大专项的支持下，全国多所高校、医院对“病毒性肝炎转归预警预测”进行联合攻关。现就近期取得的若干研究进展作一个简单介绍。
CHB转归预警预测的研究进展
肝纤维化非侵入性评估
肝纤维化是慢性肝炎发展成肝硬化的重要环节，对肝纤维化程度的准确评估对慢性乙型肝炎患者的治疗及疾病转归具有重要意义。目前肝活检是评估肝纤维化进展较好的标准。然而，由于其具有侵袭性，患者对这种检查方法不易接受。且其精度受采样误差以及观察者的不同和观察间的变异等影响。因此，迫切需要研究非侵入性的肝纤维化评估方法和手段。
陆伦根教授课题组发现，血清转铁蛋白肽离子可作为CHB肝纤维化诊断的新标记物，利用AUROC模型来计算其诊断的敏感性和特异性，发现血清转铁蛋白肽离子的诊断价值超过APRI、FIB-4和Forn’s指标等标志物，在预测纤维化等级方面具有更好的灵敏度和特异性。针对目前关于HBeAg阴性CHB患者的非侵入性肝纤维化评估模型较少，课题组利用性别、年龄、血小板、总胆固醇、γ-谷氨酰转移酶和凝血酶原时间等指标建立了预测HBeAg阴性CHB患者肝纤维化和肝硬化的模型，该模型对HBeAg阴性CHB患者肝纤维化和肝硬化的预测率分别达到67.5%和91.3%。
瞬时弹性成像（FibroScan）是一种快速、无创、重复性好的肝纤维化评估手段。在各种慢性肝病包括CHB中，肝硬度测定已被证明是肝纤维化的准确预测指标。唐红教授课题组报道了ALT水平的高低对FibroScan测量肝纤维化的影响，提出ALT异常患者肝脏硬度值随着ALT水平的下降而下降，ALT复常后，肝脏硬度的高低能更准确地反应肝纤维化的程度。这一研究成果对于提高临床诊断的准确性有很大帮助。
抗病毒治疗转归
对于临床上进行抗病毒治疗的患者的转归研究也有新发现。唐红教授课题组发现对于阿德福韦酯耐药患者，加用拉米夫定或替比夫定、或换用恩替卡韦治疗，均可实现外周血HBVDNA的显著下降，但是相对于换用恩替卡韦单药治疗，加用拉米夫定或替比夫定可获得更高的HBeAg血清学转换。袁正宏教授研究发现了IFN-α在CHB（HBV感染）患者中治疗无效的原因，HBV通过抑制输入蛋白-α5和蛋白激酶C-δ，削弱了IFN-α诱导的STAT激活，进而抑制IFN-α的应答。张欣欣教授利用HBV表面抗原大蛋白（largehepatitisBvirussurfaceantigen，LHBs）进行疗效预测，并建立了抗病毒疗效预测模型，研究发现HBVLHBs对干扰素治疗应答的预测效果好于对恩替卡韦治疗的预测效果：抗病毒治疗中早期监测血清LHBs水平对48周时病毒学应答有较好的预测价值，整合了基线LHBs、HBsAg以及HBVDNA的数学模型的病毒学应答预测能力优于单项指标，所以联合检测LHBs、HBsAg和HBVDNA能有效提高对病毒学及血清学应答的预测价值。
乙型肝炎重症化转归预警预测的研究进展
乙型肝炎重症化免疫机制
与乙型肝炎重症化相关的免疫机制研究发现了新的反映肝脏炎症程度的分子标志物。陈峰教授等通过临床大样本研究发现，随着乙型肝炎患者病情的进展，T细胞免疫球蛋白和黏蛋白分子3、诱导型一氧化氮合酶、巨噬细胞炎性蛋白2均显著升高，可用于检测乙肝重症化。尤其对ALT不高或升高不明显的患者，这3种分子的水平随着病情的加重而增加，检测这些炎症分子，可以作为临床诊断的有益补充。邓国宏教授等发现在慢加急性肝衰竭患者中，生长因子受体erbB-2结合蛋白（EBP-1）自身抗体阳性率及EBP-1特异性T细胞显著升高，EBP-1特异性CD4+T细胞主要分泌IFN-γ和IL-17，可作为鉴别肝脏炎症程度的指标。
肝脏巨噬细胞系统具有吞噬、抗原提呈、释放细胞因子、免疫调节等功能，是机体的重要防御屏障，同时也参与了肝脏的炎症损伤、纤维化形成和降解等病理过程。目前关于肝脏巨噬细胞在肝衰竭发生发展过程中免疫状态的演变规律尚不完全清楚。我们的研究发现：在急性肝衰竭早期，肝脏巨噬细胞为M1型，呈促炎症活化状态，抗原递呈功能增强；随后细胞处于功能耗竭状态，此过程伴随着肝脏巨噬细胞凋亡的发生。高迁移率族蛋白-1（highmobilitygroupbox-1，HMGB1）是一种炎症介质，可通过ERK和p38MAPK信号分子参与调节肝脏巨噬细胞早期的前炎症功能，促进肝衰竭时炎症损伤的病理过程。HMGB-1对肝衰竭的发生和发展起重要作用，对肝衰竭的早期诊断和治疗也具有重要研究价值。
病毒准种和变异
病毒变异和准种导致病毒毒力改变，进而改变致病力和机体的免疫状况而影响临床转归，课题组在与乙型肝炎重症化相关的HBV变异位点及相关联的拷贝数变异研究中获得一些新的发现：张欣欣教授等研究发现GA突变联合AT/GA突变时，HBeAg表达减少或缺失，C基因表达上调，HBV复制增加、受感染肝细胞损伤加重；她们还发现了新的与欧美人不同的N-糖基化变异位点和。这些位点发生变异后，HBsAg与抗体结合力降低，分泌能力增强。
遗传学研究
邓国宏教授等对重型乙型肝炎相关联的宿主基因拷贝数变异（copynumbervariation，CNV）进行了解析。得到21条与重型乙型肝炎显著关联的罕见（rare）CNV，其中，位于第7、5号条染色体的6条CNV最为显著，分别涉及VIPR2和FAMA基因；以及87条与重型乙型肝炎显著关联的常见（白驳风北京治疗白癜风哪个医院好
