肝窦隙阻塞综合征（SOS）也称肝静脉闭塞症（VOD），是造血干细胞移植（HSCT）重要并发症之一。如何更有效地防治SOS，尤其是降低重度患者多脏器功能衰竭（MOF）的发生率及病死率是亟待解决的临床问题。笔者以1例重度SOS患者为例，介绍我中心诊治重度SOS的经验体会。
肝窦隙阻塞综合征（SOS）也称肝静脉闭塞症（VOD），是造血干细胞移植（HSCT）重要并发症之一。较早期的一项涉及篇文献、纳入例HSCT患者的研究显示，SOS的中位发生率为13.7%（0~62.3%）。一般认为，SOS的发生率与移植中心的相关经验、移植类型、预处理强度、SOS危险因素、诊断标准等有关。清髓性预处理异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后SOS发生率为10%~15%，减低强度预处理（RIC）allo-HSCT或自体造血干细胞移植（auto-HSCT）的发生率5%。多数（75%~80%）轻、中度SOS患者经2~3周治疗后病情可缓解，但重度SOS患者的病死率高达80%~90%。如何更有效地防治SOS，尤其是降低重度患者多脏器功能衰竭（MOF）的发生率及病死率是亟待解决的临床问题。笔者以1例重度SOS患者为例，介绍我中心诊治重度SOS的经验体会。
病例资料
患者，男，47岁，诊断为骨髓增生异常综合征难治性贫血伴原始细胞增多-1（MDS-RAEB-1）。地西他滨桥接改良BuCy方案预处理后行HLA相合同胞供者HSCT。环孢素A（CsA）及短程甲氨蝶呤（MTX）预防移植物抗宿主病（GVHD），肝素、前列腺素E1（PGE1）及熊去氧胆酸预防SOS（其中肝素及PGE1用至移植后1个月）。
+35d患者无明显诱因出现腹胀、腹泻，体检：腹轻压痛，肝脾不大；PLT由79×/L降至32×/L；丙氨酸转氨酶（ALT）U/L（正常参考值0~40U/L），天冬氨酸转氨酶（AST）U/L（正常参考值0~40U/L），谷氨酰转移酶（GGT）U/L（正常参考值5~58U/L），LDHU/L（正常参考值~U/L），总胆红素（TBIL）16.9μmol/L（正常参考值3.4~20.5μmol/L），血尿素氮（BUN）6.00mmol/L（正常参考值2.85~7.14mmol/L），血肌酐（Cr）.0μmol/L（正常参考值45.2~.5μmol/L），血尿酸（UA）μmol/L（正常参考值~μmol/L），CsA血药浓度正常，便常规及镜检未见异常，外周血破碎红细胞比例无升高，血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性正常，CMV/EBV-DNA拷贝量低于阳性阈值；B超：肝脾无异常，腹腔少量液性暗区。予甲泼尼龙、静脉他克莫司、降酶、止泻及抗感染处理。
+40d腹泻好转，但腹胀明显加重，体检：高枕卧位，双下肢水肿，体重增加10kg，巩膜及皮肤黄染，腹部膨隆，腹围增加15cm，肝肿大，肝区叩痛（+），PLT降至6×/L（血小板无效输注），ALTU/L，ASTU/L，TBIL39.0μmol/L（后升至70.1μmol/L），直接胆红素24μmol/L，LDHU/L，白蛋白31.3g/L，Crμmol/L，UAμmol/L；DIC常规：部分激活的凝血活酶时间（APTT）53.2s（正常参考值28.0~40.0s），凝血酶原时间（PT）18.9s（正常参考值11.0~14.5s），凝血酶时间（TT）36.5s（正常参考值14.0~21.0s），纤维蛋白原（FIB）2.8g/L（正常参考值2.0~5.0g/L），抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）74%（正常参考值70%~%），3P试验阴性，D-二聚体42.85mg/L（正常参考值0.01~0.50mg/L）；连续腹部B超示：肝区回声密集增强、肝测径增大，门静脉血流反向，下腹腔液性暗区mm。
诊断：①MDS-RAEB-1；②HSCT后；③重度SOS。
确诊后给予抗SOS综合治疗：①监测出入量，控制补液，限钠、利尿；②积极输注白蛋白、血小板、血浆等血制品；③停用他克莫司；④甲泼尼龙0.5~1.0mg·kg-1·d-1，静脉注射，逐渐减量；⑤重组人-纤溶酶原激活剂（rh-TPA）10mg/d，静脉注射，连续应用2周；⑥PGE1、熊去氧胆酸等持续应用；⑦预防性抗感染治疗；⑧注意避免应用可致潜在的血管内皮损伤和肝/肾功能损伤的药物。治疗2周后病情明显改善（腹胀缓解，体重、腹围逐日下降，PLT升至25×/L，TBIL降至47.9μmol/L，肝酶、Cr、DIC常规恢复正常，B超示肝肿大明显减轻、腹腔积液减少）。治疗6周时患者SOS已获完全缓解（无不适症状，体重、腹围恢复至基线水平，PLT39×/L，血生化恢复正常，B超示肝脏无肿大、未探及腹腔积液）。治疗期间未并发严重出血，痊愈出院。
讨论
此例MDS患者行清髓性allo-HSCT，术前无化疗和前驱肝病史，无铁过载，病毒性肝炎指标阴性，无其他SOS高危因素且接受SOS预防治疗，但最终仍发生迟发型重度SOS。总结我中心后续数例类似病例临床资料，其临床特点为：①初始多无水肿、肝肿大、腹水、黄疸等典型临床表现，多以PLT迅速降低、伴腹胀/腹泻、肝酶显著增高为首发表现，甚至类似急性GVHD；②在病情演变过程中SOS特征逐渐显现，经监测腹围、体重、生化、凝血指标、腹部超声检查等及时确诊。
目前临床常用的SOS诊断标准为经典的Seattle或Bltimore标准，二者均强调+20d或+21d内发病，在临床上需要与急性GVHD、急性肝损伤（药物性/病毒性）、移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）等鉴别。近期研究发现，部分SOS患者的发病时间及早期表现不符合经典标准，已有学者建议修正SOS诊断标准。年欧洲骨髓移植协会（EBMT）年会上，Myers等报告的研究结果显示：①经典SOS诊断标准的特异性90%，但敏感性仅50%；②约20%的儿童SOS患者发病时间超过＋20d或＋21d（约10%的患者在+30d后发病）；③黄疸多数迟发，少数儿童SOS患者甚至无黄疸。
确定SOS诊断的同时，还应进行严重程度分级。目前多采用年美国血液学会发表的SOS修订分级标准，主要以病情演变速度、胆红素水平、肝功能检测、体重较基线增加比率、肾功能5个参数来进行分级。一般认为，对于轻度SOS，可进行临床观察；中度SOS病例，可在进行适度的液体平衡治疗并除外肝/肾毒性药物因素情况下观察2d，如SOS症状/体征仍持续或进展，可开始综合治疗；重度SOS病例，无论伴或不伴MOF，均应立即开始治疗。
英国血液学标准委员会/英国血液及骨髓移植学会（BCSH/BSBMT）发布的SOS诊治指南建议：①Defibrotide：推荐用于儿童及成人SOS（1B）；②考虑到相关的出血风险，不推荐组织型纤溶酶原激活物（TPA）（1B）；③因缺乏疗效依据，不常规推荐N-乙酰半胱氨酸（1A）；④甲泼尼龙可用于SOS治疗，但应警惕相关感染风险（2C）；⑤推荐所有SOS患者进行适宜的液体平衡管理（1C）；⑥建议尽早与重症医学专家和肝病专家团队协同治疗；⑦可考虑其他治疗措施，如经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）或肝移植（1C）。年EBMT手册推荐的一线治疗措施包括：①限制水钠摄入或应用利尿剂；②通过输注白蛋白、血浆和红细胞（红细胞比容30%）来维持血容量及肾灌流；③首选治疗推荐Defibrotide（6.25mg/kg，每6h1次静脉滴注，连续14d）；④其他药物如重组纤溶酶原激活剂（r-TPA）、AT-Ⅲ、前列腺素、糖皮质激素、谷胱甘肽/维生素E、N-乙酰基半胱氨酸、人重组可溶性血栓调节蛋白等，由于研究例数均较少或结论不一致，尚不推荐；⑤对症治疗措施包括：镇痛，穿刺抽吸胸/腹水，血液透析/超滤，机械通气；⑥部分重症患者可考虑TIPS或分流术（可改善门静脉高压及腹水，但远期疗效及预后不良）以及肝移植。
西班牙BMDP的Carreras建议第一时间应用Defibrotide并足量给药（6.25mg/kg，每6h1次），至于是否应持续用药2或3周以上，可视症状/体征缓解情况而定。杜克大学的Chao则强调黄疸迅速加重（24h内TBIL增加2~3倍）和体重增加是启动即刻治疗的关键，治疗要点包括：①鉴于临床试验已证实Defibrotide疗效优于历史对照、抗凝效应较温和且在血小板减少时应用也较为安全，故建议首选；②因出血风险，不建议应用阿替普酶及肝素；③糖皮质激素在儿童病例应用多于成人，因后者尚无明确获益证据；④AT-Ⅲ对于该酶缺乏或低下的SOS病例效果较好；⑤PGE1在儿童病例显示出一定疗效。
针对重度SOS，我们的总体治疗原则是最大限度减少肝细胞坏死和继发性脏器功能损害，强调个体化的综合治疗：①严密监测出入量，控制补液，限钠，利尿等；②个体化营养支持；③避免应用可导致血管内皮损伤和肝/肾功能损害的药物；④调整GVHD用药，以糖皮质激素或霉酚酸酯（MMF）替代钙调蛋白抑制剂（CNI）；⑤静脉甲泼尼龙0.5~1.0mg·kg-1·d-1，逐渐减量；⑥应用PGE1、熊去氧胆酸等；⑦rh-TPA10mg/d×14d，静脉注射；⑧预防性抗感染治疗；⑨白蛋白、血制品输注等支持治疗。
多数欧美学者推荐Defibrotide用于重度SOS的治疗。Defibrotide为提取自哺乳动物肺组织及黏膜组织的多脱氧核糖核酸，有较强的抗凝和抗炎活性，并可增加前列腺素I2、E2、环前列腺素以及TPA的浓度，从而增强纤溶活性。研究显示Defibrotide对微血管损伤表现出更好的选择性和保护效应，适用于SOS等微血管病变治疗。其治疗重度SOS的缓解率可达50%~55%，+d生存率47%~60%，多数1周内起效，建议早期应用。但此药在国内尚未上市（美国年3月获批）。近年我们尝试以低剂量rh-TPA为主的综合方案治疗重度SOS，也取得了较高的缓解率。rh-TPA可引起严重出血，总剂量一般不超过mg，用药过程中应严密监测出血倾向。
“如果您对我们或对文章有什么好的意见或建议，欢迎留言~小编会及时与您沟通~谢谢！更多血液科资讯，点击下方阅读原文！
医脉通血液科
北京看白癜风医院哪个好哪个医院治白癜风好