肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，肝癌切除术后的5年生存率可达70％，而面对术后的复发和转移，系统治疗具有不可替代的地位。本期将分享一例晚期进展性肝癌免疫联合局部放疗病例。患者5年前行肝癌根治术，术后联合介入和分子靶向治疗但仍不能阻止病情进展。经过替雷利珠单抗联合放射治疗后，患者病情进展得到明显控制，为患者及家属重建了治疗信心！
陈文华
医学博士，主任医师，硕士生导师
江苏省医学会介入分会青年委员
江苏省第四期和第五期省高层次人才工程培养对象
苏州大学首批“东吴名医培养对象”
江苏省青年医学人才
常州市“工程”培养对象
常州市青年医学创新人才培养对象
基本情况一般资料：患者男性，61岁
主诉：肝癌术后5年余，复发进展5个月
现病史：患者5年前（年4月）因肝癌行根治性手术治疗，术后病理为肝细胞肝癌。患者先后于年6月及8月因复发行TACE治疗，此后定期复查，年9月再次出现肿瘤进展，予TACE（年9月）、肝门部淋巴结伽马刀放疗（年10月15日）及靶向（索拉非尼，年10月12日至年2月18日期间）治疗，现出现右侧肾上腺转移。
既往史：乙型病毒性肝炎病史20余年，具体不详。
个人史、家族史及体格检查：无特殊。
ECOGPS评分：1分。
肿瘤标记物（年2月18日）：AFPng/ml(↑)，CA.52U/ml（↑），CEA5.1ng/ml(↑)，CA.53U/ml（↑），CA、CA等正常；
腹部CT（年2月18日）：图1A：肝右叶动脉期可见结节状强化灶，考虑肝内转移；图1B右侧肾上腺肿块影，大小约3.2*3.9cm，考虑右侧肾上腺转移；图1C门静脉见部分充盈缺损，考虑门静脉癌栓可能。
图1：治疗基线（年2月18日）腹部CT影像
诊断：1.原发性肝癌术后肝内转移、右侧肾上腺转移，门静脉见部分充盈缺损，考虑癌栓可能，BCLCC期，CP分级B级；2.肝炎后肝硬化，脾肿大；3.食管胃底静脉曲张。
治疗经过及疗效评价第一阶段：介入治疗治疗方案：患者于年2月21日及年5月19日先后2次进行了肝及右侧肾上腺动脉灌注化疗栓塞治疗。
肿瘤标记物：治疗过程监测肿瘤标记物变化，见表1所示。
影像学评价：患者年5月15日及年7月1日复查腹部CT，较年2月18日肝内和右侧肾上腺病灶稍增大，见图2所示。
疗效评价：PD
表1.治疗过程肿瘤标记物变化
图2-1.年5月15日腹部CT影像
图2-2.年7月1日腹部CT影像
第二阶段：免疫联合放射治疗治疗方案：经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年7月3日起予以替雷利珠单抗mgivQ3W联合右侧肾上腺转移灶伽马刀放射治疗。
肿瘤标记物：
(年8月14日，2周期治疗后)：AFP19.89ng/ml（显著下降），CA.01U/ml（显著下降），CA及CEA恢复正常。
（年9月22日，4周期治疗后）：AFP14.28ng/ml（较前进一步下降），CA.58U/ml（较前下降），CA46.07U/ml，CEA持续正常。
影像学评价：
腹部CT（年9月23日，4周期治疗后）：肝内病灶活性减弱，右侧肾上腺病灶明显缩小，如图3所示。
疗效评价：CR
安全性评价：患者治疗过程中整体耐受性良好，曾出现乏力及食欲下降，对症处理后好转。
图3.年9月23日腹部CT影像
病例总结本例患者以“肝癌术后复发”来诊，结合既往病史及辅助检查结果，明确诊断为原发性肝细胞肝癌伴肝内及右侧肾上腺转移（BCLCC期，CP分级B级）、慢性乙型病毒性肝炎。患者病史5年余，曾多次因肝癌复发或转移行TACE、放疗、靶向治疗等。年2月出现右侧肾上腺转移，经肝及肾上腺介入治疗后，肿瘤标记物（AFP、CA）仍呈持续上升趋势，影像学病灶未见缩小，故予患者调整为替雷利珠单抗联合伽马刀放射治疗。患者自使用替雷利珠单抗联合治疗2个周期后，AFP从大于ng/ml降至较低水平并维持（动态变化如图4所示），4周期后肝内及右侧肾上腺病灶体积明显缩小，达疗效CR。患者在治疗过程中的整体耐受性良好，药物相关不良反应（乏力及食欲下降）轻微，经对症治疗后恢复良好。
图4.治疗过程中AFP动态变化
专家点评何忠明
江苏医院介入放射科，主任医师
国际肝胆胰协会中国分会介入诊疗专业委员会委员
江苏省医学会介入医学分会非血管介入学组委员
江苏省常州市医学会介入医学分会委员
学术成就：在省级专业杂志上发表论文十余篇。参与科研课题二项，参编专著二部。
擅长领域：从事介入诊疗工作二十余年，在原发性肝癌、胃肠道肿瘤肝转移、肺癌、肾癌，膀胱癌治疗上积累了丰富的经验，结合分子靶向药治疗，获疗效显著，具有区域优势。
肝细胞肝癌占原发性肝癌的75%~85%，在全球最常见的癌症中居第六位，癌症相关性死亡中居第四位[1]。年中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南》强调在诊疗中应积极发挥多种治疗模式的各自优势[2]，通过不同治疗手段的排兵布阵，使广大肝癌患者接受更高效、全面、个体化的综合治疗，惠及更多患者。
手术切除、放疗及介入等局部治疗手段固然是早期肝癌患者首选的治疗方式，但患者往往会出现复发或转移，单纯的局部治疗就难以满足临床治疗需求,此时需要依靠局部治疗联合全身性的系统治疗来控制肿瘤生长和提高患者疗效。正如本例患者，5年前因肝癌行手术治疗，术后多次出现了复发或转移，多次行TACE、放疗等控制病情，但仍难免肝癌的反复进展，最终选择了系统治疗手段。
免疫检查点抑制剂（ICI）是近年发展最迅速的系统治疗策略之一，其可以阻断肿瘤诱导的免疫抑制状态，增强抗肿瘤免疫反应[4]并使机体恢复攻击癌细胞的能力[5]。PD-1/PD-L1是当下最热门的免疫治疗靶点，在单药治疗方面，CheckMate-[6]和KEYNOTE-[7]研究奠定了PD-1单抗在肝癌二线治疗中的地位，证实了PD-1抑制剂在治疗晚期肝癌中的治疗效果。相较于靶向药物7%~18.8%的ORR[8]，PD-1抑制剂一线治疗晚期肝癌患者的ORR可达到15%-20%[9-11]。我国卫健委《原发性肝癌诊疗规范（年版）》[12]中指出，对于晚期肝细胞肝癌患者，靶向药物或系统化疗为一线治疗，推荐ICI作为索拉非尼无效或经治疗后肝细胞肝癌进展的二线治疗药物。
替雷利珠单抗是国内自主研发的创新型PD-1抑制剂，其具有与PD-1高亲和力和特异性结合的能力；此外通过基因工程技术对抗体Fc段改造，使其与巨噬细胞Fc?R的结合能力最小化，从而防止巨噬细胞通过抗体依赖的细胞吞噬作用清除激活的T细胞，避免抗PD-1治疗发生耐药[13]。研究显示，在单药治疗经治晚期肝癌患者时，替雷利珠单抗在同类药物中具有明显的优势。其中，替雷利珠单抗单药治疗晚期二线肝癌患者的ORR高达18.8%，DCR高达56.3%[14]。此外，替雷利珠单抗治疗中国晚期肝癌患者的疗效也可圈可点，年ASCO会议上的口头报告提出[15]，替雷利珠单抗治疗中国不可手术的晚期HCC患者ORR达17%，DCR为56%。
基于近年来肝癌诊疗治疗MDT模式的推荐，PD-1抑制剂与其他治疗方式的联合也是近年来的研究热点，其中免疫治疗与放疗的联合展现了广阔的治疗前景。研究发现，放疗能够促进抗原扩增和被识别，从而增强机体的抗肿瘤免疫反应[16]，在治疗过程中，应用免疫与放疗联合的治疗方案，起到了“1+1＞2”的协同抗肿瘤作用，有望更持久地控制疾病。
本例患者为肝癌伴肝内及右侧肾上腺转移，患者的预后生存受到严重影响。患者经介入治疗后肝内病灶和右侧肾上腺病灶未见缩小，肿瘤标记物持续升高，显示疾病进展。考虑到患者病情变化和肿瘤免疫疗法的疗效基础，结合患者治疗意愿，予患者调整为替雷利珠单抗联合放疗治疗。可喜的是，患者经替雷利珠单抗治疗2个周期后，肿瘤标记物显著下降，4个周期后影像学见病灶明显缩小，达疗效CR。截至发稿时，患者病情稳定，且治疗过程中整体安全性、耐受性良好，治疗相关不良反应较少且轻微，对症治疗可控制。替雷利珠单抗疗效稳定，安全性好，应答持久，为患者及家属点燃了生命的曙光。
参考文献
[1]BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersincountries[J].CACancerJClin,,68(6):-.
[2]年中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南》
[3]HeimbachJK,KulikLM,FinnRS,etal.AASLDguidelinesforthetreatmentofhepatocellularcarcinoma[J].Hepatology,,67(1):-.
[4]TsuchiyaN,SawadaY,EndoI,etal.Potentialityofimmunotherapyagainsthepatocellularcarcinoma[J].WorldJGastroenterol,,21(36):-.
[5]WangMN,LiuY,ChengY,etal.Immunecheckpointblockadeandits
