本文来源：中华检验医学杂志,,42(3):-.
慢性肝病（chronicliverdisease，CLD）指各种原因引起的肝细胞炎症和坏死的临床病理综合征。慢性肝病在我国有较高的发病率，截至年，中国有超过4.33亿慢性肝病患者，并且仍按每年0.5%的速度递增。其病因包括病毒性感染、遗传性、自身免疫性或酒精性损伤等，这类疾病的临床表现很相似，其诊断主要依赖于实验室检测。目前临床生化指标、免疫学指标和某些分子遗传学标志可以用于慢性肝病的诊断、鉴别诊断和病情评估。
一、病毒性肝炎
病毒性肝炎是指由于病毒感染导致的肝脏炎症，可以呈现急性或慢性状态，最常见的病因是5种嗜肝病毒感染，包括甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、丁肝病毒和戊肝病毒，其中乙肝病毒和丙肝病毒是引起慢性肝炎的主要病因。除了嗜肝病毒外，其他病毒感染也可能引发肝脏炎症，例如巨细胞病毒、EB病毒、黄热病毒、单疱病毒等。
1．慢性乙型肝炎：
行业普遍采用版的《慢性乙型肝炎诊断标准》进行乙肝的临床诊断。根据诊断标准，慢性乙型肝炎的确诊、分型及抗病毒治疗的主要依据是实验室诊断指标。该标准对慢性乙型肝炎的定义是：若患者既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBVDNA仍为阳性者，可以诊断为慢性HBV感染。
慢性乙型肝炎感染可导致ALT长期异常，但水平不高，多在U/L以下。血清ALT活性对慢性乙型肝炎抗病毒治疗具有指导价值，在《慢性乙型肝炎防治指南（版）》中明确，对HBsAg阳性患者，发现ALT水平升高后，建议观察3~6个月，如未发生血清学转换，才考虑抗病毒治疗。接受抗病毒治疗，需要满足ALT持续升高≥2×正常参考值上限（upperlimitsofnormal，ULN）超过3个月，如用干扰素治疗，ALT应≤10ULN。
HBVDNA水平用于判断HBV感染者的病毒复制水平，血清HBVDNA含量越高，则表示病毒复制越活跃。HBVDNA低水平则提示病毒复制不活跃，但机体免疫清除作用也可以导致部分病变活动患者HBVDNA降低。HBVDNA也是乙肝抗病毒治疗疗效的有效监测指标，若经过抗病毒治疗后，患者HBVDNA水平持续下降，维持低水平或低于检测下限，说明抗病毒治疗有效。《慢性乙型肝炎防治指南》中指出：HBeAg阳性者，HBV-DNA≥拷贝/ml，HBeAg阴性者，HBVDNA≥拷贝/ml均应开展抗病毒治疗。
2．慢性丙型肝炎：
对于丙肝感染，卫生部于年12月发布《丙型病毒性肝炎诊断标准（ws-）》。丙型病毒性肝炎的诊断原则为依据流行病学资料、症状、体征和肝功能试验结果进行初步诊断，确诊需要依据HCVRNA检测。《版丙型肝炎防治指南》中指出，抗-HCV的血清学检测用于HCV感染的筛查，对于抗体阳性者，应进一步进行HCVRNA检测。HCVRNA定量检测适用于HCV现症感染的确认、抗病毒治疗前基线病毒载量分析、以及抗病毒治疗过程中及治疗结束后的应答评估。由于直接抗丙肝病毒药物（direct-actingantiviralagent，DAA）在临床的应用，目前最新指南或共识均推荐HCVRNA定量低于15IU/ml为治疗终点，这就对HCVRNA定量检测精度提出更高要求。
二、遗传与代谢性肝病
遗传性代谢异常性疾病迄今已发现余种，其中遗传代谢障碍性肝病占有很大比例。遗传代谢性肝病主要由酶缺陷或酶缺乏引起，不仅可以导致黄疸、肝硬化、肝衰竭、肝肿大等肝病表现，酶障碍本身尚可导致药物代谢异常、而表现为药物性肝炎，或影响病毒性肝炎等其他肝病的发生、发展，有可能产生肝炎后胆红素血症或使疾病易重症化等。
1．肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD）：
又称Wilson病（Wilsondisease，WD），是一种常染色体隐性遗传性铜代谢紊乱的疾病。该酶主要存在于肝脏，使肝脏中铜向胆汁的转运障碍，铜在肝脏和其他组织的累积。目前我国对肝豆状核变性的诊断主要参考版的《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》，该指南是在参考美国肝病研究学会（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases，AASLD）《威尔逊（Wilson）病诊治指南》的基础上，针对我国发病人群特点制定的。其中与铜代谢相关的生化检查是该病的主要证据。血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）正常为~mg/L，患者血清CP浓度80mg/L强烈提示肝豆状核变性。另外，患者24h尿铜≥μg，肝铜量μg/g（肝干重）也具有辅助诊断价值。对于高度怀疑HLD但实验室检查无法确诊的患者可通过测序检测突变基因以明确诊断。
2．遗传性高胆红素血症：
是一类由于遗传性缺陷导致的肝细胞对胆红素摄取、转运、结合或排泄障碍引起的高胆红素血症的临床综合征。主要包括Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、Dubin-Johnson综合征。Gilbert综合征的诊断依据主要包括波动性胆红素升高，以非结合胆红素升高为主，其余肝功能检查正常，肝活检正常和排除溶血性疾病为诊断本病的主要依据。Crigler-Najjar综合征黄疸严重，血清胆红素μmol/L，伴有胆红素脑病、苯巴比妥治疗无效者，诊断为本病Ⅰ型；黄疸较轻，血清胆红素μmol/L，神经系统症状不明显，苯巴比妥治疗有一定效果者，诊断为本病Ⅱ型。UGT1A1基因突变位点检测可对Gilbert综合征和Najjar综合征作出明确诊断。Dubin-Johnson综合征的实验室诊断依据主要包括血清结合胆红素轻-中度增高，尿胆红素阳性，溴磺太钠试验45min时正常或稍高，min时潴留显著，呈双峰曲线，其他肝功能试验基本正常。
3．α1-抗胰蛋白酶缺陷症：
遗传缺陷导致α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin，AAT）合成降低，出现肺气肿和（或）肝硬化。临床检验主要表现为血清蛋白电泳中α1-球蛋白水平下降，α1-抗胰蛋白酶缺乏等。肝硬化及纤维化是α1-抗胰蛋白酶缺乏症后期的表现，此时可出现血清透明质酸、胶原等指标的增高，但不是其特征性改变。另外，通过等电聚焦电泳对α1-抗胰蛋白酶进行表型分析和其编码基因SERPINA1突变位点的分析，也有助于该疾病的早期诊断。
4．遗传性血色病（hereditaryhemochromatosis，HH）：
是常染色体隐性遗传性疾病，其特征是小肠吸收铁增多并随之贮存于实质细胞中。肝内铁沉积过多可能导致肝硬化和肝细胞癌。1年AASLD发布了血色病诊断和治疗指南，5年美国医师协会发布血色病筛查指南。HH可检测血清间接铁沉淀指标，包括空腹转铁蛋白饱和度、血清铁蛋白、血清铁。CY/H63D基因检测有助于疾病的确诊，40岁以下患者，血清铁代谢指标异常，血清铁蛋白ng/ml，无临床肝病证据的CY纯合子患者可直接确诊，如实验室证据无法确诊，推荐进行肝活检确认。
三、酒精与药物性肝病
1．酒精性肝病：
是酒精诱发的进行性肝损害。中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组及中国医师协会脂肪性肝病专家委员会组织国内有关专家编制了《酒精性肝病防治指南（版）》。指南中指出，临床肝功能指标包括ALT、AST、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyltransferase，GGT）、总胆红素（totalbilirubin，TBil）、凝血酶原时间（prothrombintime，PT）、平均红细胞容积（meancorpuscularvolume，MCV）和缺糖转铁蛋白（carbohydrate-deficienttransferrin，CDT）等指标升高。其中AST/ALT2、GGT升高、MCV升高为酒精性肝病的特点，而CDT测定虽然较特异但临床未常规开展。禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常（但GGT恢复较慢），有助于诊断。
2．药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）：
是指某些药物对肝的直接或间接损伤引起的疾病。年10月中华医学会肝病学分会药物肝病学组发布《药物性肝损伤诊治指南》。在实验室诊断指标方面，血清碱性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）、ALT、GGT和TBil改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要指标。但这些指标对DILI的诊断缺乏特异性，近年来报道了多种与DILI相关的特异性标志物，例如吡咯-蛋白加合物诊断土三七引起的肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（sinusoidalobstructionsyndrome/veno-occlusivedisease，SOS/VOD）、对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）有毒代谢物和蛋白加合物诊断APAP-DILI等，这类标志物的临床应用价值尚需广泛验证。
四、自身免疫性肝病
自身免疫性肝病是以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病，主要包括：自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）、原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）和原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）以及这三种疾病中任何两者之间的重叠综合征。
1．AIH：
是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症。对于AIH的诊断，主要参照国际AIH小组的建议。版的《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识》对AIH的实验室诊断指标进行了描述：AIH的确诊主要取决于血清丙种球蛋白或IgG的升高水平以及抗核抗体、抗平滑肌抗体（anti-smoothmuscleantibody，SMA）或抗肝肾微粒体-1抗体的滴度，并排除酒精、药物、肝炎病毒感染等其他肝损害因素。如血中没有抗核抗体、SMA或抗肝肾微粒体-1抗体，则血中存在核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophilcytoplasmicantibodies，ANCA）、抗可溶性肝抗原抗体/肝胰抗原抗体、抗肌动蛋白抗体、抗肝细胞质Ⅰ型抗体和抗唾液酸糖蛋白受体抗体也支持AIH的诊断。AIH可根据自身抗体的不同分为两型，1型表现为：抗核抗体和（或）抗平滑肌抗体，或抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体阳性；2型表现为：抗肝肾微粒体抗体-1型和（或）抗肝细胞溶质抗原-1型阳性。
2．PBC：
是慢性进行性的、肝内胆管损伤引起的梗阻性肝病，表现为炎症和瘢痕，并最终发展为肝硬化。年8月，AASLD发布了PBC实践指南，指南对PBC的诊断主要基于3条标准：血清抗线粒体抗体（anti-mitochondrialantibody，AMA）阳性，血清胆汁淤积、ALP等酶升高超过6个月，以及肝脏组织病理提示或支持PBC。符合2条标准高度提示PBC诊断，符合3条标准则可确诊。PBC的实验室检查包括常规生化检测，例如结合胆红素升高，ALP2×ULN、GGT5×ULN，5′-核苷酸酶（5′-Nucleotidase，5′-NT）升高，其中胆红素升高是预后不佳的表现。其特异性标志物也有报道，例如脂蛋白X的出现是梗阻性疾病的特异性指标。AMA检测也是该病的特异性指标，其滴度通常1∶40，AMA的M2亚型对PBC的诊断特异性可高达95%。
3．PSC：
是一种慢性胆汁淤积性肝病，其特点是累积于肝内外胆管系统的炎症性和纤维变疾病，最终可导致肝硬化和肝衰竭。年，中华医学会肝病学分会和中华医学会消化病学分会组织国内有关专家制订《原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识（）》，PSC的诊断主要基于慢性胆汁淤积指标ALP异常，伴有胆道造影结果显示肝内外胆管多灶性狭窄，累及肝内、肝外胆管或二者均受累。PSC的血清生物化学指标异常主要表现为血清ALP及GGT升高。PSC常见IgG4水平的升高，血清IgG4≥mg/dl可作为IgG4相关性硬化性胆管炎的血清诊断标准之一；约超过50%的PSC患者可检测出多种自身抗体，其中抗中性粒细胞浆抗体在33%~85%的PSC患者中阳性，但目前尚未发现PSC特异性的自身抗体。
五、非酒精性脂肪性肝病
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝（simplefattyliver，SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化。《AASLD指南：NAFLD的诊断与管理》指出NAFLD的诊断主要依靠以下4点：（1）组织学或影像学证实肝脂肪变性（hepaticsteatosis，HS）；（2）无酒精依赖；（3）无其他引起HS的病因证据；（4）不存在其他可导致CLD的病因。NAFLD的实验室血清学指标可表现异常，但无法和其他的CLD相鉴别。NAFLD患者通常由血清铁蛋白（ferritin，Fer）轻度升高，其血清浓度1.5×ULN与患者是否进展为肝纤维化相关，但如果同时伴有转铁蛋白饱和度的升高，则需要与遗传学血色病相鉴别。NAFLD患者也有低滴度水平的自身抗体阳性，尤其是SMA和抗核抗体（antinuclearantibody，ANA），因此需要通过组织学检查与自身免疫性肝病进行鉴别。因此，NAFLD暂时没有特异性的诊断学指标应用于临床，与其他CLD进行鉴别诊断非常重要，另外，参考患者病史也有助于NAFLD的确定，例如中心性肥胖、高血压、血脂异常、糖尿病、胰岛素抵抗、甲状腺功能减退、多囊卵巢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停等症状与NAFLD都有密切关联。
当前慢性肝病在我国人口所占比例很高，但是受限于检测技术的发展，很多慢性肝病并没有特异性的检测标志物，导致部分疾病检出率不高，或与其他疾病混淆，造成误诊。近年来，分子诊断技术，包括新一代测序技术的发展，使得某些慢性肝病的诊断前景更加明朗，例如部分遗传代谢性肝病，可以通过新的测序技术检测相关的突变基因而明确诊断。而对病毒性肝炎而言，高精度的分子核酸诊断技术也使得疾病的漏检率显著降低。因此，随着检验医学理论和检测技术的进步，慢性肝病的诊断将向着精细化和智能化方向发展。
本文编辑：武昱
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