目前全世界已有
超过1.7亿人感染了HCV
仅在中国
就有超过万的感染人群
丙肝的标准治疗方案
(StandardofCare，SOC)
在过去很长一段时间
依赖于利巴韦林和干扰素
该治疗方案存在很多的不足
如治疗周期长
毒副作用大
病毒持续响应率低等
随着直接作用于病毒抗HCV药物
(DirectActingAntivirals，DAAs)
的批准上市
丙肝的治疗
已然发生了革命性的改善
尤其是在年底
由美国FDA批准上市的Sofosbuvir
其对所有基因型的HCV病毒
都表现出较强的抑制活性
人们甚至认为Sofosbuvir
是HCV病毒的终结者
显然，这样的观点过于乐观
丙肝的临床治疗还面临很多的挑战
如病毒耐药
基因3型患者的治疗
昂贵的治疗费用等
因此
研发新型抗HCV药物
仍然是药物研究和开发的一个热点
图1.天然产物木豆素(Cajanine)的化学结构
天然产物向来是
药物先导物发现不可或缺的源泉
中国医学科学院北京协和医学院
医药生物技术研究所的
李卓荣教授课题组发现木豆素（图1）
具有较强的
抑制HCV病毒复制的活性
(EC50=3.17μM)
然而
从木豆素的化学结构不难看出
其作为药物小分子
存在一些缺陷和不足
如分子疏水性很强
（AlogP=5.0）
水溶性差
其药代动力学属性
很可能较差,因此
李卓荣教授课题组
首先完成了
木豆素的化学全合成工作
并对木豆素进行了系统的结构优化
随后作者对合成得到的衍生物
进行体外抗HCV病毒活性的研究
并总结出相应的构效关系
实验结果显示
木豆素结构中的两大疏水基团
（苯环A和异戊烯基）
均不是活性必须基团(图2)
这对进一步的结构优化
提供了非常有价值的指导
彭宗根教授对木豆素抗HCV的作用机制
进行系统的研究
实验结果发现
木豆素对常见的病毒蛋白
均无明显抑制作用
基因芯片的结果表明
木豆素能明显降低宿主细胞
硫酸软骨素
N-乙酰氨半乳糖胺基转移酶1
（CSGalNAcT-1）蛋白的水平
有趣的是
木豆素对CSGalNAcT-1基因的表达
并没有影响
表明木豆素可能通过
加速CSGalNAcT-1蛋白的降解
而抑制HCV病毒的复制
彭宗根教授随后利用siRNA技术
降低细胞CSGalNAcT-1蛋白的表达
发现HCV病毒的复制
受到严重抑制
这些结果证明了
CSGalNAcT-1蛋白
对HCV的复制
起到了至关重要的作用
图2.木豆素的结构优化与作用机制研究
与该抗HCV特异作用
机制一致的是
木豆素对DAAs耐药株均表现出
与野生株相当的抗病毒活性
而且其与DAAs的联用
对HCV病毒的复制
也呈现出协同抑制作用
综上所述，
木豆素作为一类
新型抗HCV病毒先导物
表现出对抗病毒耐药的潜力
具有良好的应用开发前景
目前
李卓荣教授课题组
正在进行对木豆素
进一步的结构优化
以及化学蛋白质组学的研究。
文章的第一作者
是医药生物技术研究的季兴跃博士
和在读博士生陈金花
通讯作者是李卓荣教授和彭宗根教授
原文出处：
Xing-YueJietal.DesignandSynthesisofCajanineAnaloguesagainstHepatitisCVirusthroughDown-RegulatingHostChondroitinSulfateN-Acetylgalactosaminyltransferase1.J.Med.Chem.().DOI：10./acs.jmedchem.6b
本期编辑：胚芽鞘本文来源：生物谷
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