?综述?
成人非酒精性脂肪性肝病的代谢
王颖译；丁惠国审校
（LudovicoAbenavoli,etal；Metabolicaspectsofadultpatientswithnonalcoholicfattyliverdisease.WorldJournalofGastroenterol.Aug；22(31):-）
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是慢性肝病的主要病因之一，它包括从单纯脂肪变性到脂肪性肝炎、肝纤维化及肝硬化的一系列病变。NAFLD发生及进展的相关机制可能归因于遗传易感性背景下所表达的代谢表型，并与高能量摄入有关。代谢综合征（MS）是一组与心血管疾病和糖尿病进展风险增加有关的代谢改变。NAFLD患者存在不止一种MS的特征，目前认为它们属于MS的肝脏组成部分。一些关于探索NAFLD和MS之间联系的科学进展已经确定了胰岛素抵抗（IR）是两种疾病的病理生理学的关键因素。NAFLD发病机制的多平行靶位学说阐述了在肝细胞易感体质中，IR是其它多重发病因素易感性的核心。从这些进展中获得的最新知识临床上可用于NAFLD及其相关的代谢变化的预防和管理。本综述分析了当前的文献，并强调了NAFLD成年患者中代谢方面的最新证据。
前言
Schaffner和Thaler在年首次提出了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）这一专业术语，以定义从单纯脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化及肝硬化的一系列组织学及临床表现。NAFLD的分布遍布全球，并且发达地区及发展中地区的人口均受到影响。据报道西方国家NAFLD的患病率为成年人总人口数的20%-40%，亚洲地区为10%-20%，事实上，这一患病率还在随时间的推移而增加。然而，实际患病率并不清楚，而且难以确定，考虑到NAFLD经常不做诊断，且大部分患者血液检查正常，因此，临床医师并不质疑NAFLD存在的可能。
NAFLD发生及其进展的相关机制归咎于在代谢紊乱背景下遗传易感性的表达，并与较高的能量摄入有关。
NAFLD常与许多代谢性疾病有关，尤其是胰岛素抵抗（IR）、2型糖尿病（T2DM）、高脂血症和肥胖这些代谢综合征（MS）的主要特征性疾病。特别是肥胖，如果与向心性肥胖有关，其特点则是亚临床系统性炎症。这一轻度的炎症状态，影响了脂类代谢，并通过脂肪组织诱导脂肪因子产生变化，干扰正常的胰岛素功能从而导致IR。并非所有肥胖人群都会发展为NAFLD。据报道，大约30%的肥胖男性及40%的肥胖女性存在NAFLD。然而，如果我们仅仅考虑存在IR和/或T2DM的肥胖患者，那么报告的患病率将增加，其范围为30%到%。
鉴于NAFLD的流行范围以及相关医疗费用的增加，有关NAFLD代谢问题更深入的理解不仅对于研究人员和内科医生，而且对于公共卫生政策的改进都具有巨大的益处。本文中，我们综述了当前的文献资料，以突出NAFLD成年患者代谢方面的最新证据。（图1略）
胰岛素抵抗和肝脏脂肪蓄积
肝脏脂肪蓄积起因于甘油三酯（TG）存储及其转出之间的失衡，也代表了游离脂肪酸（FFA）存储入肝细胞的最安全途径。肝内TG过多，源于以下几方面：FFA饮食摄入；继发于IR的外周脂肪组织的脂解作用；以及继发于超高胰岛素血症的肝脏新生脂肪生成的增加。NAFLD主要发病机制的决定因素是独立于体重、体脂百分比和内脏脂肪含量的全身性IR。通过极低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇使得脂质生成减少以及FFA的氧化减少也参与了肝内脂肪蓄积。现已阐明单纯性脂肪肝背景下的NASH进展是通过阶梯式发病机制而发生的。Day和James首先提出了IR和NAFLD发病之间的直接联系，其特征为“二次打击”假说。“第一打击”的特征为肝内TG蓄积所致的脂肪变性，这增加了“第二打击”的敏感性，其代表了导致炎症及坏死的氧化应激反应。去年，这一假说已经被修正并发展为“多平行打击”理论，IR在NAFLD进展中起到“核心打击”的作用，致使肝细胞对其它发病因素敏感，这些因素包括：FFA氧化所产生的自由基；细胞因子产生失调；由于小肠肠内通透性增加所致的内毒素触发的炎症反应以及肠道微生物组成变化；线粒体功能障碍及肝脏星状细胞（HSC）活化。近30%的单纯脂肪肝进展为NASH，且其中大约20%的患者发展为肝硬化。
IR是MS患者的普遍现象。实际上，空腹和餐后血糖升高与肝脏脂肪蓄积直接相关。另外，NAFLD恶化IR的状态，可能会导致敏感个体出现T2DM。IR在临床上被定义为机体变得对胰岛素不敏感，继而产生更高水平的这种重要激素，以达到正常水平代谢功能需求的情况。如果附加的胰岛素水平不足，脂质代谢将开始失调。
各种研究表明细胞衍生的细胞外囊泡是细胞与细胞间的信使，能够转导生物活性分子进入靶细胞，调节NAFLD的发生和进展。尤其，研究表明这些调节因子与一些NAFLD发病机制的关键步骤有关，特别是在脂毒性相关炎症及纤维化过程中。
遗传背景为环境因素表达其潜在的病理作用提供了基础。有证据表明肝脏脂肪变性及纤维化均是可遗传的性状。以这种方式，流行病学研究描述了脂肪变性与种族相关明显的上升阶梯。特别是：非洲裔美国人高加索人西班牙人印度人。
葡萄糖激酶调节蛋白受体变异体、神经蛋白聚糖、蛋白磷酸酶1调节亚基3B和类溶血磷脂酶1均与肝脏脂肪沉积有关。然而，已报告为NASH进展及严重化危险因素的仅有马铃薯糖蛋白样磷脂酶结构域3(PNPLA3)和跨膜6超家族成员2(TM6SF2)。PNPLA3基因编码一种跨膜多肽链，具有主要表达于脂肪细胞和肝细胞水平的TG水解酶活性。PNPLA3的IM突变，减少了星状细胞内磷脂酶活性，从而导致脂质分解代谢缺陷，增加磷脂酸合成，以及棕榈酸视黄酯脂肪酶活性的外泄。所有这些可以解释发病机制在PNPLA3多态现象及NAFLD中所发挥的作用。TM6SF2活性是肝脏VLDL分泌所必需的，EK氨基酸替代产生的功能障碍促进了肝内脂肪蓄积以及NAFLD的进展。
NAFLD中，PNPLA3和TM6SF2基因突变所起的作用，已在人群中得到广泛证实，然而对于单一个体危险的精确分层目前的资料不足。在Lin等人最近的研究中，已证明PNPLA3rs变异与GCKRrs基因型的组合赋予NAFLD易感性。尤其是，具有GCKRrsTT基因型的个体罹患NAFLD的几率高出倍。另外，这一研究还显示GCKRrs基因型与转氨酶水平、TG和胆固醇血清浓度较高显著相关。仍需进一步研究以阐明NAFLD中基因变异、与环境因素的相互作用、代谢的影响及预后价值的全部作用。
脂肪因子变化
哺乳动物有两种类型的脂肪组织：白色脂肪组织（WAT），被认为用于内分泌器官分泌的各种激素和蛋白质称为脂肪因子；以及棕色脂肪组织，将能量由食物转化为热量。近二十年来，研究人员致力于在各种病理生理功能中发现脂肪因子并确定其活动和参与过程。WAT产生50种以上的细胞因子及其它分子在内分泌、旁分泌和自分泌作用中参与各种生理过程，如：炎症、免疫、血管硬化过程以及胰岛素敏感性。不同的研究表明，脂肪因子参与了单纯性脂肪肝的进展及NAFLD直至肝硬化及其并发症的过程（图2略）。
脂联素与瘦素
脂联素是胰岛素增敏剂和一种抗炎激素，由脂肪细胞产生，其循环水平与内脏性肥胖呈负相关。它的表达受过氧化物酶体增殖物激活受体x的调节，后者是一种同样表达于脂肪细胞内的转录因子。血液循环中，脂联素以三种低聚物复合体的形式出现：三聚体、六聚体和高分子量（HMW）多聚体。特别是，HMW多聚体比其他两类具有更高的生物活性。脂联素有抗炎特性，并且能够明显减少促炎细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-6。脂联素有抗脂肪变性的作用，因为它能够增加肝内FFA氧化而减少糖异生、FFA内流和新生脂肪生成。重要的是，脂联素保护肝细胞防止细胞凋亡这一NAFLD的标志。此外，脂联素通过减少HSCs活性并增加诱导其凋亡来产生抗纤维化作用。
最近包括人（例NAFLD患者及例对照者）的27项荟萃分析研究中，Polyzos等人描述了观察到循环脂联素水平在单纯脂肪肝患者中低于对照组，NASH患者低于对照组，并且NASH低于单纯性脂肪肝患者。当NASH进展为严重的纤维化及肝硬化时，脂联素水平增加。对此提出了两种可能的机制：（1）肝脏的脂联素清除率下降和/或针对促炎细胞因子分泌失控的代偿性增加；（2）肝纤维化和肝硬化晚期阶段，脂联素介导全肝脂肪损失点下调，不依赖于代谢或肝脏功能（NASH耗竭的奇特现象）。值得注意的是，血清脂联素已经被纳入某些NAFLD诊断及预后评估的无创性检测。
瘦素是一种肽类激素，虽然它在骨骼肌、胃、胎盘和卵巢等其它组织中都有显著的表达，但主要表达于脂肪组织。它与能量动态平衡的调节，以及代谢、生殖和神经内分泌功能有关。瘦素分泌与脂肪含量成比例，并且通过下丘脑细胞群的激活作用提供抗肥胖信号。瘦素能够减少食物摄入并增加能量消耗，在能量过剩诱导食欲减退因子的条件下从而调节交感神经张力和能量消耗，并且其水平与糖皮质激素当然还有胰岛素呈负相关。瘦素的合成反映了人体的能量储存和热量摄入的剧烈变化。一项包括了人（例对照和例NAFLD患者）的系统综述和荟萃分析报告了观察到循环瘦素水平脂肪肝患者高于对照组，NASH高于对照组，且NASH高于单纯性脂肪肝患者。在NASH肥胖患者中瘦素血清水平总是很高。这一发现表明此类患者对这一脂肪因子的活性存在抵抗。假设瘦素参与了NASH进展的发病机制，事实上，瘦素通过胰岛素受体底物（IRS）-1去磷酸化及糖原异生下调诱导肝脏脂肪变性促成了IR的发展。此外，瘦素有促炎作用；实际上，它能够增加TNF-α、IL-6和IL-12的分泌，扩大炎症反应及肝纤维化进展的后果。
最后，瘦素/脂联素的比值已被提议作为一个潜在的替代标志物，这比单独使用瘦素或者脂联素诊断心脏代谢性疾病或MS的出现更加准确。
抵抗素
抵抗素是一种由两部分组成的蛋白质，由脂肪组织和巨噬细胞分泌。抵抗素以两种不同形式循环，占主要成分的高分子量六聚物及具有主要生物活性的低分子量团块的复合物。抵抗素与葡萄糖和脂类代谢有关，它的出现在IR进展过程中具有核心作用。此外，临床前试验显示抵抗素具有促炎作用，事实上，在巨噬细胞中它刺激TNF-α和IL-12，调节IL-6和IL-1β的分泌。据报道，在人体实验中，与对照组相比NAFLD患者的血清抵抗素水平更高。文献中还发现NAFLD患者循环抵抗素有所增加，且与IR、肥胖和疾病的组织学严重程度相关。
TNF-α和IL-6
TNF-α是一种很重要的细胞因子，具有代谢、炎症和增生作用，而且在脂肪组织和肝脏中表达增强时具有坏死作用，因此，使其成为NAFLD最理想的致病因素。TNF-α在脂肪组织、肝细胞和枯否细胞中作为慢性炎症活动的应答通过巨噬细胞产生。据报道TNF-α能够通过在胰岛素信号传导通路中影响胰岛素受体底物-1和胰岛素受体激酶间接导致IR，并且能够促进脂肪细胞分解和FFA释放。荟萃分析表明TNF-α的多态现象与NAFLD进展的高风险有关，特别是在中国人口中。已发现TNF-α多态现象以及特别是基因的多态现象与NAFLD的发病有关，并且C和A的多态现象在NASH患者中更常见。大量文献报道TNF-α的产生与IR出现、外周脂解作用增加、肝脏脂肪蓄积、炎症、坏死、细胞凋亡和纤维化有关。
IL-6是一种重要的促炎细胞因子，由脂肪细胞、免疫系统和内皮细胞分泌。大约30%的循环IL-6由WAT产生，特别是内脏WAT相对于皮下WAT，产生更高水平的IL-6。IL-6的循环水平在存在肥胖和IR时上升，并且它是T2DM进展的预测因子。IL-6具有保护肝脏的作用，事实上，它能够抑制氧化应激反应，防止线粒体功能障碍。但是，IL-6的长期暴露可能使肝脏损伤导致炎症。IL-6循环水平在NAFLD患者中较对照组增加，且IL-6水平升高与组织病理学检查结果恶化有关。因此，可以用IL-6作为单独的非侵袭性生物标记物，从单纯性脂肪肝中鉴别出NASH。文献也报道了包括IL-6值在内的血清生物标记物的无创检查数据。
其它脂肪因子
内脏脂肪素是一种具有胰岛素样作用的脂肪因子，能够激活胰岛素受体。它表达于骨骼肌、骨髓、肝脏和内脏脂肪组织中。内脏脂肪素mRNA水平在脂肪细胞分化过程中增加，且循环水平与WAT蓄积有关，其合成受生长激素、TNF-α和IL-6等多种因子的调节。内脏脂肪素血清水平增加与肥胖和T2DM有关。目前人类NAFLD中内脏脂肪素的数据与之相互矛盾的，大部分作者报道了其在单纯性脂肪肝、NASH和对照组中有近似的循环水平。
Apelin，一种生物活性肽，与氧化应激、瘦素水平、炎症状态和血管生呈正相关。此外，Apelin及其受体在慢性中毒性损伤过程中肝脏表达增加。NAFLD患者的Apelin血清水平显著升高，与体重和IR正相关。
肥胖抑制素是一种多效脂肪因子，可能具有调节β细胞存活率和胰岛素分泌的作用，与葡萄糖和脂类代谢有关。它也显示了对于能量代谢及胃肠道系统的调节作用。肥胖抑制素的水平在肥胖人群中似乎是下降的，且与IR呈负相关，但是，观察到NAFLD患者与对照组具有类似的肥胖抑制素水平，如单纯性脂肪肝与NASH患者。
视黄醇结合蛋白（RBP）-4是一种脂肪因子，主要表达于内脏而非皮下脂肪组织和肝脏。在IR的情况下，包括肥胖和T2DM，它的血液浓度升高。报道的数据有限，RBP-4似乎与肝脏脂肪沉积及炎症呈正相关。
趋化素是一种由WAT分泌的脂肪因子，与TNF-α的产生相关，有助于炎症状态，并且与肝脏枯否细胞的进驻有关。然而，关于趋化素在NAFLD发病机制中作用的研究存在争议，趋化素的循环水平似乎并不能反映肝脏的状态。
代谢综合征
NAFLD被视为MS的肝脏组成部分。根据国家胆固醇教育计划成人治疗小组III的标准，MS的诊断为五条标准满足三条以上者，标准包括：腰围超标；TG升高；高密度脂蛋白（HDL）-胆固醇水平下降；血压升高；空腹血糖水平升高；或确诊T2DM。近90%的NAFLD的患者存在不止一种MS表现，并且大约33%的患者符合MS的诊断标准。
NAFLD的患病率范围从门诊超重患者的57%到非糖尿病肥胖患者的98%。在肥胖人群中，NASH患病率的中位数为33%，其范围为10%到56%。内脏脂肪组织的衡量标准之一腰围是MS和NAFLD的独立风险因子。然而，脂肪分布也是决定NAFLD患者代谢改变的主要因素。异位脂肪沉积定义为贫脂的非脂肪组织内出现脂滴。内脏脂肪组织产生FFA和脂肪因子参与NAFLD的发病机制。通过分泌脂肪因子，过度肥大的脂肪细胞促进了内脏脂肪中巨噬细胞的聚集。这些巨噬细胞产生促炎细胞因子，继而导致慢性低水平炎症反应，进一步加剧了IR。这些数据表明了在IR和NAFLD的发生及进展过程中肥胖的核心作用。
TG的异位蓄积起因于脂肪组织扩增和存储过剩热卡的功能障碍。一旦超出脂肪细胞存储TG的能力，脂肪将会溢出至其它组织，主要是肌肉和肝脏。细胞内的TG沉积干扰了胰岛素信号通路，因此促进了IR。肝脏是异位脂肪沉积受累的主要内脏器官。肝内脂肪蓄积是由于FFA转入肝脏增加、VLDL合成增加、TG通过VLDL转出减少以及FFAβ-氧化下降所致。肝脏脂肪增加与IR有关，这是NAFLD的病理生理学特征。
肝脏脂肪蓄积是诱导与内脏肥胖相关的高甘油三酯血症的一个因素。富含于TG中的VLDL颗粒产生过度是MS相关TG浓度升高的主要机制。大的VLDL颗粒合成增加导致HDL浓度下降以及小而稠密的低密度脂蛋白（LDL）的产生。LDL颗粒更易导致动脉粥样硬化，因为它们与LDL受体的有效结合更少，因此增加了它们滞留的时间以及在血液循环中的数量。此外，IR通过减少胰岛素的效应刺激LDL受体的表达，恶化了LDL的清除，而这有利于LDL颗粒沉积于动脉壁。LDL颗粒表面上的载脂蛋白B的结构改变，可能加剧了它们与动脉内皮细胞表面相互作用，使它们容易进入血管内膜。微小的LDL一旦进入血管壁，其颗粒易产生化学变化，例如氧化反应。巨噬细胞受体识别并吸收被氧化的LDL，进而这些巨噬细胞转化为泡沫细胞，步入粥样硬化发展的早期阶段。HDL较易降解，使血中的清除率增加，在MS患者中发现HDL胆固醇的水平降低。实验室和临床数据显示FFA从内脏脂肪中流出增加导致肝脏脂肪变性及IR。此外，肝脏脂肪蓄积独立于全身性肥胖，而与脂代谢异常密切相关。57%-68%的NAFLD患者存在血脂谱的紊乱。除了它们在TG合成及储存中的核心作用之外，肝细胞在内质网的内腔中包含了脂滴，VLDL颗粒在此合成。之后，肝脏将包含了VLDL颗粒的载脂蛋白B分泌入血。此外，NAFLD通过改变载脂蛋白B的合成与分解比率，或通过生成新生脂肪诱导肝内产生VLDL。许多研究表明，内脏肥胖作为FFA的来源起着关键作用，可以使FFA进入门静脉血液循环并导致NAFLD。FFA门静脉流入理论提示内脏脂肪团块有很高的脂解活性，并且自其产生的FFA增加了肝细胞内的脂肪含量。FFA也可能会通过IRS-1和IRS-2丝氨酸磷酸化作用诱导c-Jun氨基末端蛋白激酶的活化导致IR。因此，涉及NAFLD发病机制的导致动脉粥样硬化的血脂异常，也通过各种途径在心脏代谢性疾病的发生发展过程中起着关键作用。
有趣的是，还注意到超重/肥胖的MAFLD患者基础的全身和肝脏脂肪氧化作用下降，与肝脏疾病的严重性呈负相关，独立于内脏脂肪量和体质指数（BMI）。这一观察表明脂肪氧化作用下降可能促成了脂肪肝的发展，并且可能诱导IR，成为NAFLD发病机制的基础。
肠道菌群失调
胃肠道疾病，例如炎性肠病、乳糜泻和肠道功能障碍，如短肠综合征和肥胖的旁路手术，与NAFLD的发展有关。肠道包含的微生物群作为一个整体生态系统，至少有-个微生物细胞特征，主要分为四类细菌门属：硬壁菌门（65%）、拟杆菌门（16%）、变形菌（9%）和放线菌（5%），并且它们是人类基因组整体基因数的倍以上。新近的假说建议将肠肝轴作为发病机制的核心组成，其受体重、胰岛素敏感性及其它代谢性风险因素的影响存在差异。尤其，最近这一领域的资料显示，引起肥胖的食物消耗增加，特别是富含果糖和脂肪的食物，可能导致肠道微生态失衡及肠道屏障功能的改变，诱发代谢性内毒素血症及亚临床炎症状态。肠道菌群通过以下几方面机制影响NAFLD的发生和进展：（1）肠道通透性增加促进内毒素血症；（2）能量吸收的增强伴随体重的增加；（3）引起胆碱缺乏症伴随VLDL分泌下降；（4）产生内源性乙醇；（5）减少二级胆汁酸产生及增加初级胆汁酸浓度，促进食物中脂肪的乳化、消化及吸收作用。
菌群紊乱，尤其是小肠细菌过度生长，发生在慢性肝病患者中，特别是NASH患者中，患病率达50%。肥胖人群如果与消瘦人群作对比，其菌群存在微生物多样性的差异。实际上，这些肥胖人群的拟杆菌属减少而硬壁杆菌属增多，存在较高的肠内硬壁杆菌/拟杆菌比率。引起肥胖的饮食，改变了革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌的比率，致使脂多糖合成增加，更多的内毒素通过门静脉暴露于肝脏，结果导致肝脏炎症。在这种代谢背景下，肥胖患者从食物中吸收能量的能力增加。细菌酶从其它不消化的食物多糖中吸收热卡。肠内细菌抑制小肠空腹诱导的脂肪细胞因子的合成和分泌，导致肝细胞内脂蛋白酯酶活化及TG蓄积增加。目前的文献资料显示与健康对照组相比，NAFLD患者乳杆菌属增加，而瘤胃球菌科减少（两种菌均属于硬壁菌门）。与乳杆菌属有关，有趣的是许多来自该属的物种被用来生产益生菌制剂。尤其，乳杆菌是一种乳酸菌，能够增强肠道屏障功能，调节免疫应答继而抑制病原菌，发挥对NAFLD发病机制的所有保护功能。然而，乳杆菌可能与挥发性有机化合物的合成有关，如醋酸盐和乙醇，而这些与肥胖及脂肪肝的发病机制密切相关。乳杆菌属包含余种细菌，其中一些能够从糖酵解中产生乳酸，而另一些也能产生乙醇。另一方面，瘤胃球菌科的减少引起短链脂肪酸的产生下降，如与NASH相关的丁酸盐。瘤胃球菌科的一些细菌有促炎作用，且能够产生乙醇，这两个机制均与NAFLD的进展有关。NAFLD患者也显示出埃希氏菌属（变形菌门）及链球菌属（硬壁菌门）的细菌百分比增加，已知这两种细菌均与肠粘膜持续性炎症有关。
维生素D缺乏
维生素D是一种脂溶性维生素，存在多种形式，但只有麦角骨化醇和维生素D3两种形式表达最多。不同的维生素D通过表达于肝细胞内的维生素D受体（VDR）介导其信号。众所周知，维生素D与其受体结合导致多个基因参与调节脂质和糖类代谢。多项研究表明维生素D缺乏，尤其是维生素D3低水平，与MS显著相关，并且可能增加心肌代谢异常的风险，如T2DM、高血压和心血管疾病，同样也增加了死亡的风险。最近的一项系统综述发现，维生素D3水平高于25ng/mL可使T2DM的风险降低43%，如果与低于14ng/mL的水平相比，维生素D治疗能够改善基线IR患者的IR。一项荟萃分析显示与安慰剂相比，补充维生素D可以改善轻度IR。另一项荟萃分析报道了与对照组相比，26%的NAFLD患者更可能是维生素D缺乏。特别是，其已证实相对于偏倚对照组，NAFLD患者的维生素D3浓度更低，并且其浓度水平可预测疾病的组织学严重程度。
实验证据已证实维生素D可能通过不同的机制影响NAFLD的发展。首先，组织病理学上已提出肝脏VDR表达与NAFLD组织学范围呈负相关，独立于其它代谢特征如BMI。维生素D存在抗增殖和抗纤维化的特性，在肝脏中，通过VDR信号肽抑制纤维变性的基因表达，如TNF-α和转化生长因子β，在细胞外基质的调节中发挥着重要作用，并且它能够抑制HSC的增殖。其次，维生素D在脂肪因子调节中的作用是研究的一个热点。据此报道了维生素D3和脂联素血清水平间独立于BMI的直接关系。
皮质醇增多症
皮质醇增多症共有很多代谢特征，特别是脂肪肝和IR。众所周知，皮质醇通过干扰胰岛素受体通路，以及刺激脂解作用和蛋白质水解，继而使氨基酸和FFA的释放增加，损害胰岛素敏感性。库欣综合征患者的NAFLD患病率估计为20%左右。假设11β-羟基固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)在脂肪组织和肝脏中的表达，通过将惰性肾上腺皮质素转化为活化的皮质醇，增加了细胞内的糖皮质激素水平，促进代谢改变。事实上，在肥胖人群中，出现皮质素向皮质醇再生增加，是由11β-HSD1的活动所介导的。然而，在肥胖患者中关于11β-HSD1活性的研究是相互矛盾的。在库欣综合征的NAFLD发病机制中，另外一个可能的相关因素是因A-环状还原酶（5α-和5β-还原酶）所致的皮质醇清除率下降。最近一直在探索A-环状还原酶的作用。在NAFLD的早期阶段，5α-还原酶的活性增加伴随皮质醇清除率的增加，以保护暴露于皮质醇中的肝脏。与此同时，11β-HSD1的活性下降以及皮质醇的产生下降，造成了下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活，尿游离皮质醇浓度增加。相反，在NASH患者中，11β-HSD1的表达增加，伴随肝内糖皮质激素水平的升高。受体α-的过度表达以及5α-还原酶活性的下降，也造成肝细胞中的脂肪蓄积。
结论
近年来，流行病学证实NAFLD是全球慢性肝脏疾病最常见的原因，并且从单纯性脂肪肝到脂肪性肝炎和肝硬化的进展，对全球公共卫生提出了一个崭新的且迫切需要解决的问题。重要的是突出了NAFLD的一个主要标志，即与MS不同的代谢特征有关，是IR病理生理机制的重点。据此，越来越多的证据表明NAFLD应当被视为MS的肝脏构成。最近，一些关于NAFLD与代谢改变之间关系的科学进展被治白癜风专科医院白殿疯是怎样引起的
