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作者：杨瑞锋博士，副研究员
单位：医院，北京大学肝病研究所，北京市丙型肝炎和免疫治疗重点实验室，全国感染性疾病临床医学研究中心核心单位
1. 本年度诺贝尔生理学或医学奖三位获奖者中，跟检验诊断领域关系最密切的是哪一位？
2. HCV发现获得了诺贝尔奖，SRAS-CoV-2的发现者也会吗？
3. 为什么HCV根治性药物DAA的研发者没有获奖？
4. 相比20年前，现今的HCV感染实验室检测，是简单了还是复杂了？
年诺贝尔生理学或医学奖颁给了从事丙型肝炎病毒（HCV）研究的三位科学家——HarveyJ.Alter、MichaelHoughton及CharlesM.Rice。得益于他们的研究成果，HCV这种曾严重威胁人类健康的病原体，从发现到即将被根除，仅用了几十年时光。
三位科学家的成果按照时间顺序排列，从输血领域注意到这种新病原体的存在，到分子生物学技术确定病原体，再到体外复制模型助力根治性治疗药物——直接抗病毒药物（DAA）的诞生，构成一条非常完整的科研逻辑链（图1）。
可以这样理解，HCV作为“沉默的杀手”的同时，也充当了人类科技进步的一面镜子，是分子生物学研究飞速进步并给人类带来福祉的一个缩影。
病毒千千万，
为什么诺贝尔奖颁给了HCV研究？
继澳大利亚抗原（俗称“澳抗”，即乙型肝炎病毒表面抗原，HBsAg）研究获得年诺贝尔生理学或医学奖之后，HCV是第二个被诺奖青睐的肝炎病毒。检验君分析HCV获奖的原因如下。
01HCV是人类历史上第一个依赖分子生物学技术鉴定的病原体虽然HCV在嗜肝病毒的五位兄弟中排行老三，但它却最难、最晚被发现，这是因为，人类血清和肝脏中的HCV颗粒并不像其他兄弟病毒那样含量丰富，病毒难以富集和通过形态学进行鉴定。HCV是第一次单纯通过分子生物学技术被鉴定的病毒（图2），也开启了分子生物学诊断传染病的新时代。
02HCV的鉴定，是在诺贝尔奖技术（噬菌体展示技术）基础上的诺贝尔奖成果HCV发现依赖的核心技术是当时刚刚兴起的“噬菌体展示技术”，该技术在年被发明（并已在年被授予诺贝尔化学奖）。
噬菌体是一种以细菌为宿主的病毒，将外源基因序列插入噬菌体外壳蛋白结构基因的适当位置，外源基因跟随外壳蛋白的表达而表达，并且被展示到噬菌体表面。该技术使得蛋白的高通量筛选变成可能，促进了治疗药物（如治疗自身免疫性疾病的明星药物——阿达木单抗）及临床检验诊断技术的发展。
Houghton等将源于被HCV感染猩猩血浆中的cDNA插入噬菌体λgt11，表达的蛋白展示于噬菌体表面，然后利用丙型肝炎患者血清中的抗体，对噬菌体文库进行筛选，最后发现了源于病毒的基因片段5-1-1（图3）。由此可见，HCV的发现是站在伟人肩膀上做出的伟大成就，体现科技的完美传承。
不过，利用噬菌体展示技术捕捉HCV的路却是充满艰辛。当年以Houghton领导的Chiron公司科研工作者，历经7年时间，筛选了上百万株基因克隆，才幸运地发现了一段HCV基因，可见即使手握天才技术，也要付出极大的耐心、汗（金）水（钱），才能结出果实。
03生物学新技术战斗力爆表的当下，仅凭发现新型病原体就获得诺贝尔奖会很难今年全球严重疫情中，鉴定SARS-CoVer-2基因组，对抗体和核酸试剂的研发和疫情防控同样起到了关键作用。不过，笔者认为，该病毒的发现和鉴定获得诺贝尔奖的可能性微乎其微。
且不说SARS-CoV-2并非像HCV一样是“全新”病毒，主要原因是，疫情发生的当今，检测新型新病原体的技术已进化为“组学”（-omics），科学家可以利用新一代测序技术（NGS），撒大网，高通量检测，地毯式搜索，从而使得新型病原体越来越无处遁形。
如果HCV身处今天，可能也像SARS-CoV-2一样，基因组在几天甚至更短时间内就能得到破解（图4），这种宏基因组NGS（mNGS）检验技术也是当今微生物诊断的风口，值得紧密
