医学研究杂志 年10月 第36卷 第10期
更昔洛韦加金双歧治疗巨细胞病毒感染
引起婴儿淤胆型肝炎综合征临床观察
王英姿 汪祝萍 程海英
(作者单位: 医院儿科)
[摘要]
目的 观察更昔洛韦加金双歧治疗巨细胞病毒(CMV)感染引起婴儿淤胆型肝炎综合征临床疗效及不良反应。
方法 将年1月～年5月期间通过检测血清CMV-IgM抗体、CMV-DNA及肝功能确诊CMV感染引起的淤胆型肝炎综合征患儿83例,随机分为更昔洛韦加金双歧治疗组、更昔洛韦治疗组、综合治疗组,均常规给予保肝退黄和维生素K1治疗,疗程2周。
结果 更昔洛韦加金双歧治疗组在降低血清总胆红素(TB)、结合胆红素(DB)、谷丙转氨酶(ALT)、谷氨酰转肽酶(r-GT)和胆汁酸(TBA)及肝脏回缩方面与更昔洛韦治疗组比较有显著差异(P0.05),两组与综合治疗组比较也有显著差异(P)。
结论 更昔洛韦加金双歧是目前治疗CMV感染引起婴儿淤胆型肝炎综合征的理想药物,未发现明显不良反应。
[关键词] 更昔洛韦 金双歧 婴儿肝炎综合征 胆汁淤积
ClinicalObservationonTherapeuticEffectsofGanciclovirandGoldenBifidTreatingInfantileCholestaticHepatitisSyndromeCausedbyCy2tomEgaLovirus. WangYingzi,WangZhuping,ChengHaiying.DepartmentofPediatrics,TaizhouMunicipalHospitalofZhejiangProv2ince,Taizhou,China.
Abstract Objective ToobservethetherapeuticeffectsoftreatingInfantileCholestaticHepatitisSyndromcausedbyhepatitiscyto2megalovirus(CMV)byGanciclovirandGoldenBifid.Methods 83infantswhowerediagnosedascholestatichepatitisbytestingserumCMV-IgMantibody,CMV-DNAandliverfunctionwereseparatedintoGanciclovirandGoldenBifidgroup,Ganciclovirgroupandcon2trolgrouprandomly,allofthemreceivedroutinetreatment.Thecourseoftherapyweretwoweeksinallpatients.Results ComparethethreegroupsinsALT,TB,DB,r-GT,TBAandlivercontractio,thereweresignificantdifference.(P0.05).Conclusions Ganciclo2virandGoldenBifidaregooddrugsforInfantileCholestaticHepatitisSyndromecausedbyCMVandtheyhavelittlesideeffects.
Keywords Ganciclovir;GoldenBifid;Infantilehepatitissyndrome;Cholestasis
巨细胞病毒(CMV)感染在我国广泛流行,肝脏是婴儿期CMV感染的重要靶器官之一。肝脏感染CMV后引起婴儿淤胆型肝炎综合征临床上以阻塞性黄疸为主要特征,表现为黄疸持续不退,肝脏大或质地变化,粪便颜色变浅甚至呈陶土色,血清胆红素(以直接胆红素为主)、谷氨酰转肽酶(r-GT)和胆汁酸(TBA)值明显升高,酷似肝外胆道闭锁,若不及时治疗则影响婴儿健康,严重者危及生命。本文通过对我院儿科年1月～年5月收治的83例婴儿淤胆型肝炎综合征患儿随机分组,探讨更昔洛韦加金双歧治疗巨细胞病毒感染引起婴儿淤胆型肝炎综合征的疗效及其不良反应。
资料与方法
1.研究对象:年1月～年5月在我院本科住院的83例均符合CMV感染后引起婴儿淤胆型肝炎综合征[1]患儿,年龄在28天～4个月,平均年龄1月零22天,其中男性47例,女性36例,病毒血清学检查(肝炎全套、TORCH、EBV-IgM)、血培养及B超等检查,均排除药物中毒性肝炎、糖原累
积病等代谢性肝病、胆总管囊肿、先天性胆道闭锁及其他病毒所致肝炎
2.研究方法:
(1)诊断标准:采用中华医学会儿科学会感染消化学组年11月制订的《巨细胞病毒感染诊断方案》[1],同时患儿具有以下特征:①血清总胆红素(TB)均.8μmol/L,且以直接胆红素增高为主;②大便颜色为浅黄色甚至白色;③肝脏大≥3cm以上或质地变化;④血清谷丙转氨酶(ALT)升高;⑤血清谷氨酰转肽酶(r-GT)升高≥U/L。
(2)观察指标:入院后即对所有患儿详细询问病史及出生史,细致查体,进行血常规、血生化(采用日立-全自动生化分析仪测定)、病毒血清学检查(肝炎全套、TORCH、EBV-IgM)、血培养、及B超等检查,并记载伴随症状及并发症。治疗期间每周测1次血常规,TB、DB、ALT、r-GT和TBA及肝肾功能,观察药物副反应,疗程结束时复测各项指标。
(3)治疗:83例患儿随机分为更昔洛韦加金双歧治疗组、更昔洛韦治疗组、综合治疗组(对照组),治疗前3组TB、DB、ALT、r-GT、TBA和肝脏大均具可比性(P0.05),且白细胞、血小板在正常范围。3组均常规给予思美泰、强力宁及其他保肝药物保肝退黄和补充维生素K1治疗,更昔洛韦加金双歧治疗组,更昔洛韦(湖北科益药业股份有限公司制造)每次mg/kg,每隔12h静脉滴注,连续2周,改为维持治疗每次5mg/kg,每日1次静脉滴注,每次静滴时间1h以上,维持3月,双歧三联活菌片(内蒙古双奇药业股份有限公司制造)剂量每次1片,1天2次温开水溶碎后喂服,疗程2周。更昔洛韦治疗组用法同上。
(4)统计学处理:数据采用χ2检验,计量资料以均数(x±s)标准差表示,差异比较采用t检验,P为差异有显著性。
结果
更昔洛韦加金双歧治疗组疗效评价见表1。
(1)黄疸消退、肝功能变化及肝脏的回缩情况:治疗后更昔洛韦加金双歧治疗组在黄疸消退、转氨酶r-GT、TBA恢复、肝脏回缩方面各方面与更昔洛韦治疗组和对照组相比差异有显著性(P0.05)。
(2)CMV清除情况:治疗后更昔洛韦加金双歧治疗组CMV-DNA阴转率与更昔洛韦治疗组相比无显著性差异(P0.05),两组与对照组相比差异有显著性(P0.05)。
(3)更昔洛韦、金双歧不良反应:更昔洛韦加金双歧组3例出现ALT及胆红素出现升高;更昔洛韦组4例出现ALT及胆红素出现升高;3例出现腹泻,2例出现呕吐,均未发现肾功能损害,经停药及保肝治疗后恢复,治疗前后白细胞计数、中性粒细胞比值、血小板计数、血红蛋白值比较无显著性差异。对照组未发现上述不良反应。
讨 论
本组患儿临床上以阻塞性黄疸为主要特征,表现为黄疸持续不退,肝脏大或质地变化,粪便颜色变浅甚至呈白色,血清胆红素值和r-GT活性明显增加。CMV能侵害多种脏器,且具有亲肝特性,肝脏是最易受累的脏器之一。CMV是婴儿肝炎最常见的致病原之一。CMV引起肝胆损害的机制颇为复杂,一般认为CMV首先引起肝细胞的炎症反应,继而损害胆管,或肝细胞损害与胆管上皮细胞损害同时进行,造成肝细胞坏死和汇管区及边缘胆小管增生,胆管上皮细胞炎症CMV细胞浸润等慢性炎症,进而胆管管腔狭窄、胆汁淤积[1]。目前抗CMV的有效药物不多,使用干扰素早已被证实为无效治疗,更昔洛韦作为一种新的广谱抗DNA病毒药物,其抗CMV的作用较显著。更昔洛韦的主要作用机制是进入宿主细胞后由一种或多种细胞液酶磷酸化为更昔洛韦三磷酸,该酶在病毒感染细胞内的浓度可以高于非感染细胞的倍。更昔洛韦三磷酸通过两种方式抑制病毒复制:①竞争性抑制病毒DNA聚合酶;②直接掺入病毒DNA,终止病毒DNA的链增长,不易产生耐药。肝脏与肠道微生态不但在解剖位置上,而且在功能上都具有密切的联系,它们互为影响,互为因果。任何一方的功能失常,就会导致恶性循环,出现各种病理生理表现[2]。婴儿淤胆型肝炎综合征患儿肠道菌群严重失调[3],使肠道中的β-葡萄糖醛酸昔酶(β-GD)含量及活性明显增高,大量结合胆红素分解为非结合胆红素,肠道中非结合胆红素升高,易被肠道黏膜细胞重吸收进人肠肝循环,加重黄疽。过度生长的革兰阴性菌细胞壁脂多糖成分是肠源性内毒素血症的内毒素来源,肝病时,内毒素由门静脉进人肝脏后不能被解毒而进入体循环,形成肠源性内毒素血症,同时损害肝细胞导致肝细胞坏死[4],并且β-GD可促进毒性代谢产物的肠肝循环[5]。
本研究所采用的微生态制剂产品金双歧(双歧三联活菌片)是由长双歧杆菌及保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌组成的活菌制剂。具有繁殖速度快,产酸能力强,稳定性好等特点。它主要通过以下途径影响胆红素代谢、改善肝功能[6]:
(1)双歧杆菌通过发酵碳水化合物产生大量乙酸、乳酸,分解肠道内结合胆酸为游离胆酸,从而形成“化学屏障”,减少结合胆酸在肠壁中的主动重吸收,即所谓“胆汁酸肠肝循环”,有助于消除胆汁淤积。
(2)而双歧杆菌在体内于短时间内建立正常肠道菌群,通过产生乳酸和醋酸,使肠道pH成酸性,从而降低β-葡萄糖醛酸酶的活性,竞争性地阻止直接胆红素分解为间接胆红素,减少肠肝循环,还可通过产酸刺激肠蠕动促进排便,从而增加胆红素的排出。
(3)双歧杆菌还可通过细胞壁上的磷酸与肠道上皮细胞特异性地结合,形成肠道上皮细胞紧密连接的生物屏障,而阻止胆红素的重吸收,且抑制了肠内革兰阴性菌生长和毒性产物的产生,促进肝功能恢复,肝脏血流通畅,有利于胆汁排出。
(4)含有多种维生素,补充多种微量元素和氨基酸,清除氧自由基和过氧化脂质,对肝脏均有保护作用。
本文研究结果显示,更昔洛韦加金双歧治疗CMV感染引起的淤胆型肝炎在降低TB、DB、ALT、r-GT、TBA和肝脏回缩方面与更昔洛韦治疗组比较有显著性差异(P0.05)。血CMV-DNA转阴率虽有增加,但两组比较无显著差异(P)。两组患儿血CMV-DNA转阴率明显高于对照组(P0.05),提示更昔洛韦能有效控制CMV在机体内的复制,与报道结果一致。其中γ-GT是催化γ-谷氨酰转移给其他氨基酸或小分子肽的一种转移酶,在肝细胞线粒体产生,局限于细胞质及胆管上皮中,经胆道排入十二指肠内,胆汁淤积时,血中γ-GT值明显增高[7],而TBA是胆固醇在肝脏分解以及肠-肝循环中的一组代谢产物,是婴儿胆汁淤积的诊治中一种非常灵敏和特异的检测指标[8]。两者在昔洛韦加金双歧与更昔洛韦治疗组相比差异有显著性提示微生态制剂能改善肝脏微循环,疏通胆小管及微细胆管内胆汁淤积,减少胆红素及毒性产物的肠肝循环,从而降低血清胆红素和增加胆汁流量。
综上所述,我们认为,更昔洛韦加金双歧治疗CMV感染引起淤胆型肝炎综合征较更昔洛韦疗效更显著,且无明显不良反应,治疗过程中尚未发现抑制造血功能的不良反应。个别患儿出现胃肠道反应和(或)TB、DB、ALT升高,经对症处理或停药后很快恢复。且微生态制剂可降低细胞因子IL-6、TNF、增强免疫力[9],可抑制致病菌生长,有预防肠道感染作用,又无抗生素的不良反应,亦可为内科治疗疗效不佳的淤胆型婴儿肝炎综合征患儿进一步行外科腹腔镜胆道探查术做了有利的术前肠道准备。两种药物联合使用具有较好的互补性,安全,有效,不良反应小,值得推广。
参考文献
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